Chapitre 7 : Les virus oncogènes

1. Introduction

Quelle proportion des cancers est liée à une infection ?

– Environ 15 % des cancers sont d’origine infectieuse.

Ces cancers sont-ils uniquement causés par des virus ?

– Non, ils peuvent aussi être causés par d’autres agents pathogènes :
• Helicobacter pylori (bactérie responsable de cancers gastriques)
• Certains virus oncogènes

Quels virus sont impliqués dans des cancers humains ?

– Papillomavirus humain (HPV) → cancers du col de l’utérus, anus, et sphère ORL
– Virus de l’hépatite B (HBV) et hépatite C (HCV) → carcinomes hépatiques
– EBV (Epstein-Barr Virus, Herpesviridae) → également responsable de cancers

L’oncogenèse fait-elle partie du cycle normal des virus oncogènes ?

– Non, c’est un accident du cycle viral
– Cela ne fait pas partie de la physiologie normale du virus

Quelles sont les différentes formes d’infection virale associées au cancer ?

• Infection persistante chronique → peut conduire à un cancer

• HPV-16 :
  – Très prévalent dans les cancers du col
  – Mais dans la majorité des cas, il ne provoque pas de cancer

Que devient généralement le virus après l’infection ?

– Éliminé par le système immunitaire
– Parfois, il reste présent plusieurs années sans provoquer de lésion
– Des lésions précancéreuses peuvent apparaître, mais elles sont réversibles dans la plupart des cas

Quelle est la fréquence de progression vers le cancer pour HPV-16 ?

– Moins de 1 % des infections par HPV-16 conduisent à un cancer

Le virus produit-il encore des particules virales à ce stade ?

– Non, à ce stade, il n’y a plus de production de virions
– Seules les protéines oncogènes virales persistent

Pourquoi dit-on que l’oncogenèse n’est pas un avantage pour le virus ?

– Parce que la production virale est interrompue → pas de dissémination

Quelle a été l’utilité des virus oncogènes dans la recherche ?

– Ils ont permis de comprendre le mécanisme de formation des cancers
– Exemple historique :
– Sarcomes de poulet → isolation, destruction et filtration des cellules infectées→ agent infectieux très petit
– Injection dans un autre poulet sain → apparition d’une tumeur

Que provoque cet agent infectieux sur des cellules en culture ?

• La plupart des cellules meurent

• Certaines se transforment

• Ces cellules transformées deviennent immortelles

• Elles ne sont pas nécessairement à la réplication virale

Quelle a été la découverte liée aux rétrovirus aviaires ?

– Le virus responsable des sarcomes est un rétrovirus aviaire
– Ce rétrovirus a permis la découverte des oncogènes

2. Rétrovirus et découverte des gènes oncogènes

2. Rétrovirus et découverte des gènes oncogènes

Le gène SRC

Le gène SRC

🔹 Quels gènes viraux retrouve-t-on dans les rétrovirus aviaires ?

– gag, pol, env
– Ces virus s’intègrent dans le génome des cellules de poulet + avaient les LTR

Quelle séquence particulière a été découverte en plus dans le génome viral ?

– Une séquence supplémentaire : le gène « src »

🔹 Quel est le rôle du gène src dans le virus ?

– Il confère au virus un pouvoir oncogène
– Si ce gène est muté, le virus perd son pouvoir oncogène

🔹 D’où provient cette séquence src ?

– Elle a été captée à partir du génome cellulaire du poulet

→ Le génome de poulet est donc capable de capter les séquences virales LTR mais aussi des séquences cellulaires SRC
– Ce n’est pas exactement la même (il y a eu des mutations), mais elles sont homologues

🔹 La protéine SRC existe-t-elle dans l’homme ?

– Oui, elle est présente dans les cellules humaines et de poulet
– Elle joue un rôle dans la prolifération cellulaire et donc dans le processus de cancérisation.

🔹 Pourquoi la protéine SRC ne provoque-t-elle pas toujours un cancer ?

Dans une cellule normale, sa production est finement régulée
– Elle n’est produite que quand la cellule doit se diviser

🔹 Que se passe-t-il si le gène src est intégré dans un rétrovirus ?

• Le rétrovirus s’intègre dans le génome cellulaire

• Les LTR viraux agissent comme promoteurs forts

• Cela provoque une production excessive de la protéine SRC → Cancer

🔹 Qu’est-ce que le virus du sarcome de Rous ?

– Seul rétrovirus aviaire productif connu
– Son génome contient toujours gag, pol et env, et le gène src
– Les autres rétrovirus qui ont capté un gène cellulaire deviennent défectifs (ne produisent plus de particules virales)

Le gène erbB

🔹 À quoi correspond l’oncogène viral erbB ?

– Il provient du virus de l’érythroblastose aviaire
– C’est un homologue du gène HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)

Dans quel cancer humain HER2 est-il impliqué ?

– Cancer du sein : HER2 est surexprimé

🔹 Quel traitement a été développé contre HER2 ?

– Un anticorps thérapeutique : Herceptin
– Il bloque le récepteur HER2 → Plus de facteurs de croissance→ empêche la progression tumorale

🔹 Quelle est l’origine de cette découverte ?

– La recherche sur les rétrovirus aviaires oncogènes a permis de développer ce traitement ciblé

🔹 Qu’a permis l’étude d’autres rétrovirus (chez les mammifères) ?

– La découverte d’autres oncogènes
– Ces rétrovirus sont également défectifs

🔹 Quel oncogène célèbre a été identifié grâce aux rétrovirus ?

– ras :
• Code une protéine impliquée dans la cancérisation
• Explique pourquoi certains traitements anti-EGFR sont inefficaces chez certains patients

🔹 Pourquoi certains traitements anti-EGFR ne fonctionnent-ils pas chez tout le monde ?

– Parce que certaines personnes ont une mutation du gène ras
– Cette mutation active en continu la voie de prolifération cellulaire
– Donc, inhiber EGFR n’a plus d’effet

Virus responsable de tumeurs humaines

3. Virus oncogène de classe 1

3. Virus oncogène de classe 1

🔹 Quelles familles de virus retrouve-t-on parmi les virus oncogènes de la classe 1 ?

– Papillomaviridae
– Polyomaviridae

🔹 Quelles sont les caractéristiques communes entre Papillomaviridae et Polyomaviridae ?

– Petits virus nus
– Capside icosaédrique
– Génome ADN
– Ils étaient autrefois considérés comme appartenant à une seule famille

🔹 Pourquoi a-t-on finalement séparé Papillomaviridae et Polyomaviridae en deux familles distinctes ?

– Leurs génomes sont très différents :
• Organisation génomique différente
• Pas de similarité de séquence nucléotidique
• Stratégies de réplication différentes

Les Polyomaviridae

Les Polyomaviridae

Quel est le virus le plus étudié de la famille des Polyomaviridae ?

– Le virus SV40 (Simian Virus 40)

Le virus SV40 infecte-t-il l’Homme naturellement ?

– Non, il infecte le singe
– Il peut toutefois infecter accidentellement l’Homme

Comment des humains ont-ils pu être infectés par SV40 ?

– Lors du développement du vaccin contre la polio, celui-ci était fabriqué à partir de cellules de reins de singe
– Certaines cellules étaient infectées par SV40
– Des lots contaminés ont donc été administrés à des humains vaccinés

SV40 est-il cancérigène chez l’Homme ?

– Non, aucune tumeur confirmée chez les personnes vaccinées avec les lots contaminés
– Il n’induit pas de cancer chez son hôte naturel (le singe) non plus

SV40 peut-il induire des tumeurs chez d’autres espèces ?

– Oui, expérimentalement :
• Chez des hamsters nouveau-nés
• Chez des fibroblastes murins (mais très rarement)
– Cela a conduit à l’idée que SV40 est potentiellement oncogène

Quels autres virus de la famille Polyomaviridae infectent l’Homme ?

– Virus de Merkel : peut provoquer des cancers
– BK polyomavirus et JC polyomavirus :
• Peuvent infecter l’Homme
• N’entraînent que rarement des pathologies

Pourquoi le virus SV40 a-t-il été autant étudié ?

– Il a permis de découvrir des gènes suppresseurs de tumeurs
• À l’inverse des oncogènes
• Permettent l’arrêt du cycle cellulaire en cas de prolifération anormale

Quelle protéine virale de SV40 est essentielle dans la transformation cellulaire ?

– L’antigène grand T

Quelles sont les fonctions de l’antigène grand T de SV40 ?

– Fonction d’hélicase
– Capacité à séquestrer la protéine p53

Quel est le rôle de la protéine p53 dans la cellule ?

– Intervient dans :
• L’arrêt du cycle cellulaire
• L’induction de l’apoptose

Que se passe-t-il si SV40 infecte une cellule ?

– L’antigène grand T séquestre p53
– Cela empêche l’arrêt du cycle → prolifération incontrôlée des cellules

Qu’a permis la découverte de SV40 ?

– De comprendre le rôle central de p53 dans la régulation du cycle cellulaire

Quel autre mécanisme utilise l’antigène grand T de SV40 pour induire la prolifération cellulaire ?

– Il se lie à la protéine Rb (Retinoblastoma protein)

Que provoque une mutation de la protéine Rb ?

– Peut entraîner des tumeurs oculaires chez les enfants → rétinoblastome

Quel est le rôle de la protéine Rb dans une cellule normale ?

– Elle séquestre la protéine E2F (facteur de transcription)
– Tant que E2F est dans ce complexe, il ne peut pas activer la transcription de gènes
– Cela bloque la synthèse de protéines et donc l’entrée dans le cycle cellulaire

Que se passe-t-il quand l’antigène grand T se lie à Rb ?

– E2F est libéré
– Il peut alors activer la transcription de gènes
– Cela entraîne une prolifération cellulaire incontrôlée

Qu’est-ce que le virus de Merkel ?

– C’est un Polyomavirus qui infecte l’Homme
– Il peut provoquer des cancers : carcinomes à cellules de Merkel
– Découvert dans des tumeurs de cellules neuroendocrines situées à la base des épithélia

Quelle est la fréquence et la gravité de ce cancer ?

– Relativement rare : environ 1 500 nouveaux cas/an aux États-Unis
– Mais très agressif
– Touchent surtout les personnes âgées (> 60 ans)

Quelle est la particularité de l’antigène grand T dans le virus de Merkel tumoral ?

– Il est présent uniquement dans les cellules tumorales, pas dans les cellules normales
– Il subit une mutation → perte de sa fonction d’hélicase
– Le virus ne peut plus se répliquer, mais…

Pourquoi ce virus muté peut-il encore provoquer un cancer ?

– L’antigène grand T muté peut toujours se lier à la protéine Rb
– Cela libère E2F, induit la prolifération cellulaire, et donc le cancer
– → Le potentiel oncogène est toujours actif, même sans réplication virale

Que signifient les noms BK et JC ?

– Initiales des premiers patients chez qui ces virus ont été découverts

Quelle est la fréquence d’infection par les virus BK et JC ?

– Très répandus : entre 50 % et 80 % de la population est infectée avant 15 ans

Ces infections sont-elles symptomatiques ?

– Non, elles sont majoritairement asymptomatiques

Comment se transmet le virus JC ?

– Par voie respiratoire

Que devient le virus JC après infection ?

– Il peut être :
• Éliminé par le système immunitaire
• Ou rester latent dans le rein et dans la moelle osseuse

Que peut provoquer une réactivation du virus JC ?

– Une atteinte du système nerveux central :
→ PML = leucoencéphalopathie multifocale progressive

Quand a-t-on observé une augmentation des cas de PML ?

– À partir des années 80, avec l’épidémie de VIH

Pourquoi les patients VIH sont-ils à risque de réactivation du virus JC ?

– Leur immunosuppression empêche le contrôle de la latence virale
– Résultat : réactivation → atteinte cérébrale (PML)
– Entre 3 et 7 % des patients SIDA ont développé une PML

La PML est-elle encore fréquente aujourd’hui ?

– Non, grâce aux traitements efficaces contre le VIH, elle est devenue rare
– Les patients ont un système immunitaire restauré, capable de contrôler la latence

🔹 Que devient le virus BK après infection ?

– Il peut être :
• Éliminé par le système immunitaire
• Ou rester latent dans le rein

Quand la réactivation du virus BK devient-elle problématique ?

– Rarement problématique chez l’immunocompétent
– Mais dangereuse chez les patients immunodéprimés, notamment :
• Personnes transplantées
• Patients SIDA

Quelles complications peut entraîner la réactivation du BKV ?Quelle est la conséquence de la réactivation du BKV chez les transplantés rénaux ?

– Cystites hémorragiques
– Néphropathies graves

Quelle est la conséquence de la réactivation du BKV chez les transplantés rénaux ?

– C’est la 1ère cause de complication post-greffe rénale
– 24 à 60 % des échecs de greffe sont liés à la réactivation du virus BK

Le virus BK provoque-t-il aussi des complications chez les patients SIDA ?

– Oui :
• Cystites hémorragiques
• Néphropathies
– Mais ces complications sont moins graves que celles induites par le virus JC

Le virus JC est-il aussi associé à des pathologies urinaires ?

– Oui, mais :
• Moins fréquent que le virus BK
• Peut causer aussi cystites hémorragiques et néphrites chez les transplantés

Les virus BK et JC peuvent-ils causer des cancers ?

– En théorie oui :
• Ce sont des Polyomaviridae, donc ils possèdent un antigène grand T
– Mais :
• Il n’existe pas de preuve formelle d’un lien avec un cancer
• Contrairement au carcinome de Merkel, où le lien est prouvé

🔹 Les Papillomaviridae

🔹 Les Papillomaviridae

Combien de types de virus existe-t-il dans la famille des Papillomaviridae ?

– Plus de 200 types

Qui les virus HPV infectent-ils ?

– Exclusivement l’Homme
– Ce sont des virus espèces spécifiques

D’autres papillomavirus infectent-ils les animaux ?

– Oui, mais ce sont d’autres types spécifiques à chaque espèce :
• BPV : infecte les bovins
• Autres exemples : virus infectant le chien, le cheval, le lapin, etc.

Quelle est l’origine génétique de la transmission du HPV chez l’Homme moderne ?

– Transmission du virus HPV lors du croisement entre :
• Homme de Neandertal
• Homo Sapiens
– Ce fait a été démontré par des études de génétique évolutive

🔹 Quels genres de Papillomaviridae sont les plus impliqués dans les cancers ?

– Surtout les genres α (alpha) et β (bêta)

🔹 Que provoque le HPV-5 (genre β) ?

– Tumeurs bénignes : épidermodysplasie verruciforme
– Prolifération cellulaire anarchique mais sans envahissement
– Infection rare
– Nécessite souvent une prédisposition génétique
• Notamment des mutations au niveau du CMH II

Que provoquent les virus du genre α ?

– Infectent la peau (et parfois les muqueuses)
– En général non cancérigènes, mais responsables de :
• Verrues cutanées (ex : HPV-2)
• Verrues génitales (ex : HPV-6, HPV-11)

Que représente une verrue du point de vue cellulaire ?

– Une tumeur bénigne cutanée
– Résulte d’une prolifération anarchique des cellules

Quels types de HPV sont les plus cancérigènes ?

– HPV-16 : ~50 % des cancers du col de l’utérus
– HPV-18 : 20-25 % des cas

Quels types de HPV sont faiblement oncogènes ?

– HPV-6 et HPV-11
– Responsables de verrues génitales
– IST la plus fréquente

HPV est-il impliqué dans d'autres cancers que celui du col ?

– Oui :
• Cancers anaux
• Cancers de la sphère ORL
– Là encore, HPV-16 est très majoritaire : 80 à 90 % des cas

Quel est l’agent étiologique principal des cancers ORL ?

– Toujours le tabac et l’alcool, avant HPV

Quelle est la prévalence de l’infection par HPV dans la population ?

– Très élevée :
• Environ 75 % des personnes sexuellement actives seront infectées au moins une fois dans leur vie

De quoi a besoin le virus HPV pour être produit ?

– De la différenciation des kératinocytes
– Son cycle débute dans les cellules basales de l’épithélium du col de l’utérus

Comment le virus accède-t-il aux cellules basales ?

– Par des micro-lésions de l’épithélium
– Certains endroits du col présentent des zones plus accessibles aux cellules basales

Quelles protéines sont produites en premier ?

– Les protéines Early (E) → initiées dès la réplication dans les cellules basales

Quand sont produites les protéines Late (L1 et L2) ?

– Quand la cellule infectée se différencie et remonte dans l’épithélium
– Le virus change de promoteur pour produire ses protéines de structure (L1 et L2 codent pour des protéines de structure)

Où sont produits les virions HPV ?

– Dans les couches supérieures de l’épithélium, après différenciation

Comment le virus HPV sort-il de la cellule ?

– C’est un virus non lytique
– Il ne fait pas éclater la cellule
– Il sort par la desquamation naturelle des cellules épithéliales

Que provoque le virus HPV lors de son entrée dans le col ?

– Prolifération cellulaire
– Apparition de lésions cellulaires pré-néoplasiques

L’intégration du génome viral dans la cellule est-elle planifiée ?

– Non, elle se fait par accident

Que se passe-t-il après intégration du génome viral ?

– Plus de production de protéines Late
– Plus de production de virions

Une personne atteinte d’un cancer du col est-elle encore infectieuse ?

– Non : elle ne produit plus de particules virales

Combien de temps sépare l’infection par HPV du développement d’un cancer ?

– Environ 8 ans

Quelles sont les protéines oncogènes principales des HPV ?

– E6 et E7 (protéines Early)
– E5 agit en synergie avec E6 et E7, mais a un pouvoir oncogène moindre

Comment la protéine E6 induit-elle la cancérisation ?

– E6 se lie à p53 via une protéine cellulaire appelée E6-AP
– Cela entraîne :
• Ubiquitination de p53
• Dégradation par le protéasome
– Résultat : pas d'arrêt du cycle ni d'apoptose → prolifération cellulaire excessive