biopat OP

IGFs e TGF-b na osteoporose

Igf-1 - fator de crescimento; diferenciação de osteoblastos; crescimento ósseo; ativa a Wnt

TGF-b - manutenção do tecido ósseo; regula os osteoblastos

Citocinas inflamatórias da osteoporose:

IL-6, IL-1, IL-7, TNF-a, PGE2

Na osteoporose, quais as moléculas responsáveis pela ativação de células T?

RANK-L, IFN-y, MCH II

Quais os efeitos da diminuição de estrogénio na osteoporose?

diminui OPG - falha na inibição da RANKL

aumento de citocinas inflamatórias (IL-6, IL-7, IL-1, TNF-a, PGE2)

aumento de RANKL, MCH II, IFN-y - ativação de células T

menor reabsorção intestinal e reabsorção renal de Ca2+

Qual a função dos estrogénios na osteoporose?

Aumentam IGFs e TGD-b

Aumentam a reabsorção renal e absorção intestinal de Ca2+

Diminuem a sensibilidade/efeito à PTH

Diminuem a esclerostina

Aumentam OPG

Diminuem RANKL

Diminuem a produção de mediadores inflamatórios

Qual a função da esclerostina?

A esclerostina:

• inibe a via Wnt/B-catenina

• Inibe a diferenciação de osteoblastos

• Evita a formação óssea excessiva

Na osteoporose, o que faz o BMP-2?

Estimula a diferenciação em osteoblastos

Ativa genes osteogénicos (RunX, osteocalcina, colagénio II)

Na osteoporose secundária, como é inibida a via Wnt/B-catenina?

• Pelos inibidores DKK1 e esclerostina

• Diminuiução de recetores Wnt

• Aumento da PPARy2

Qual a função da IL-11 na osteoporose?

Papel anabólico no osso

Estimula a maturação e atividade dos osteoblastos

Mantém o equilíbrio entre a formação e reabsorção óssea

Regula estes processos via ativação da via JAK/STAT3

Qual a influência da proteína Klotho na osteoporose?

Proteína anti-envelhecimento

Liga-se a Fgf23

Efeitos protetores contra o stress oxidativo e inflamação

Regula o metabolismo de P e vit.D

Aumenta a excreção de P (+Ca2+)

Ativa a vit.D

Inibe a via NF-kB

O que faz a via NF-kB na osteoporose?

Aumenta a inflamação no tecido ósseo

Ativa osteoclastos

Diminui a função osteoblástica

Como se pode diagnosticar osteoporose?

Absorciometria de raios-x/densitmetria

Tomografia computarizada (microarquitetura)

Análises ao sangue e urina (diferencial)

Qual a função do RunX na osteoporose?

Fator de transcrição osteogénico

Ativa genes para formar matriz

Diferenciação dos osteoblastos

Na osteoporose secundária causada por corticosteróides, o que acontece a nível dos osteoclastos?

Diminui a apoptose dos osteoclastos e ativa-os

• Aumenta IL-6 e IL-1B

• Aumenta RANKL 

• Aumenta CSF-1 (crescimento e sobrevivência) (monócitos)

• Inibe OPG

Qual o mecanismo do RANKL na osteoporose?

Citocina da família TNF produzida por osteoblastos e osteócitos

Liga-se a RANK na superfície de percursores dos osteoclastos - ativa NF-kB - matura os osteoclastos

Quais são as 3 principais ações do estrogénio no osso?

• Ativar a remodelação óssea

• Inibir a diferenciação osteoclástica e promover a sua apoptose

• Promover a diferenciação dos osteoblastos reduzindo a sua apoptose

Na osteoporose secundária causada por CE, o que acontece a nível sistémico?

• Menor absorção intestinal de cálcio

• Maior excreção urinária de cálcio - hipocalcemia funcional

• Hiperparatiroidismo (+PTH) - aumento de RANKL

• Menos LH e FSH - menos estrog. e tetost. - perda do efeito protetor

Suplementação de vit. D e cálcio

Vit. D:

• Papel fundamental para a homeostase P/Ca2+

• Mas não mostra reduzir o risco de fraturas ósseas da OP

• Útil apenas em populações de risco

• Dosar e suplementar apenas em casos específicos

Cálcio

• Sem benefício claro e possível efeito cardiovascular

• Preferir ingestão alimentar que suplemento

Cálcio + Vit.D

• Pequeno benefício combinado, mas possível risco CV

• Preferir da dieta, apenas suplementar se necessário

Que fatores influenciam a escolha do tratamento da OP?

• Gravidade da patologia - alvos de tratamento personalizados          Escolha inicial: - terapia anabólica (+ rápido da densidade e - risco de fratura); - terapia antirreabsortiva (atua de forma mais lenta)

• A escolha de bifosfonatos

• A função renal limita a opção de tratamento (hipercalcemia)

• Romosozumabe contraindicado em histórico cardiovascular

Bifosfonatos IV e orais

Sem diferença clara em eficácia

A escolha pode depender de tolerância e função renal

Bifosfonatos nitrogenados e não nitrogenados

Bifosfonatos não nitrogenados

• metabolizados dentro dos osteoclastos em análogos tóxicos de ATP que inibem enzimas e induzem apoptose

Bifosfonatos nitrogenados

• Inibem a enzima FPPS que prenila GTPases que são necessárias para a adesão à matriz e sobrevivência celular. Os osteoclastos tornam-se disfuncionais e morrem.

Desonumab

Anticorpo monoclonal IgG2 que tem como alvo o RANKL, inibindo o desenvolvimento e atividade dos osteoclastos.

Segunda terapia mais prescrita depois dos bifosfonatos

Também usado em oncologia

Não é metabolizado pelos rins logo pode ser usado em pacientes com disfunção renal leve/moderada

Pode causar hipocalcemia em uso prolongado

Efeito rebote ao suspender - Nunca interromper sem transição planeada

Romosozumabe

Anticorpo monoclonal inibidor da esclerostina com efeitos anti-reabsortivos e anabólicos

Calcitonina

Diminui o Ca2+ sérico

Rapidamente libertada em resposta à hipercalcemia

Inibe a reabsorção óssea

Tratamento hormonal com estrogénio

Agentes não esteróides sintéticos (SERMS) ligam-se a ER com efeitos agonistas ou antagonistas dependendo do alvo. Raloxifeno e tamoxifeno

Progestinas sintéticas exercem a sua função em recetores nucleares da progesterona nos osteoblastos, aumentando o seu número e formação óssea

Segurança de terapias anabólicas

Mostraram-se eficientes mas levantam preocupações relativamente a efeitos CV

• Abaloparatida → menor probabilidade de eventos cardíacos adversos em relação ao placebo.

• Romosozumabe → maior probabilidade de risco cardiovascular em comparação com placebo.

Ácido zoledrónico (ou zoledronato)

Um dos fármacos mais potentes e duradouros da OP

Efeito prolongado devido à ligação à matriz óssea com posterior libertação gradual

Bifosfonato nitrogenado

IV uma vez por ano

Pode causar síndrome pseudogripal (febre, mialgia, atralgia); hipocalcemia transitória e nefropatia.