Les 1 - Van vetzuren en van cholesterol afgeleide moleculen

wat is surfactans

Dit is een afgeleide van vetzuren die de longblaasjes moet bedekken om de overdracht van O2 uit de lucht naar het bloed te optimaliseren.

Als je onvoldoende surfactans hebt zal de O2 onvoldoende kunnen penetreren naar het bloed en heb je dus respiratory distress.

wat is eiwit lipidering?

Het is een manier om lipiden te binden aan eiwitten en zo de conformatie / functie van de eiwitten beïnvloeden.

lees dit eens goed

Het gaat over vetzuren (acyl-CoA, dus vetzuren gebonden aan Co-enzym A) en over vrije cholesterol.

Uitgaande van de vetzuren en vrije cholesterol kunnen we van alles maken.

Bv biologische membranen: na binding van de vrije vetzuren aan glycerol kunnen we sfingolipiden, fosfolipiden, glucolipiden, glycerolipiden… maken.

Uitgaande van de vrije cholesterol kunnen we ook een aantal metabolieten maken.

Om membranen te maken zullen we vooral vrije cholesterol en de fosfolipiden gebruiken.

Er bestaat ook zoiets als eiwit lipidering, hier zullen we het ook over hebben.

Het is een manier om lipiden te binden aan eiwitten en zo de conformatie / functie van de eiwitten beïnvloeden.

Uitgaande van sommige vetzuren kunnen we ook ‘lipid messengers’ maken, een soort van endocriene / autocriene / paracrien actieve stoffen.

Bv de eicosanoiden, maar ook endocriene stoffen zoals steroidhormonen en vitD.

We kunnen ook met de vetzuren, cholesterol, cholesterolesters, sfingolipiden, fosfolipiden, glucolipiden aggregaten maken zoals bv de vetdruppels in de adipocyt en de kernen van lipoproteïnen.

Er bestaat zoiets als lipidering.

We zullen het hebben over de geactiveerde bouwsteen die de sfingolipiden en triglyceriden gemeen hebben (nl diacylglycerol).

Een glycerol backbone (3 C-atomen met vetzuurstaarten aan) gebonden aan het nucleotide CDP.

Net zoals dat we al zagen: bepaalde suikers moeten ook geactiveerd worden, net zoals we UDP-glucose en UDP-galactose hebben, hebben we ook CDP-diacylglycerol.

We zullen het ook hebbe over surfactans: een vetlaagje op het binnenoppervlak van de longalveoli.

Het vetlaagje zorgt dat O2 makkelijk tot in het bloed raakt in de long.

Het heeft een belangrijke functie en verdient dus wel wat aandacht.

We zullen het ook hebben over een aantal afgeleiden van vetzuren en cholesterol zoals de galzouten, eicosanoiden en steroiden.

slide - ter illustratie

Enkel ter illustratie

Vb van eiwitlipidering dat mee de functie van bep membraaneiwitten zal bepalen.

Hedgehog is een differentiatie factor die door de ene cel wordt geexprimeerd en door de andere cellen opgemerkt.

Zo kan de ene cel de andere beïnvloeden oa wat betreft hun differentiatie.

Hedgehog eiwit is typisch een stof die gecholesteroleerd? kan worden.

Er zijn bep toxines die ermee kunnen interfereren.

Sommige eiwitten worden dus gelipideerd en dat zal mee hun functie bepalen / in de juiste richting sturen.

slide - ter illustratie

Enkel ter illustratie

Membraan glycerolipiden en triglyceriden hebben een gemeenschappelijke voorouder / voorloper, namelijk fosfatidaat.

1 van de tussenstappen is het CDP-diacylglycerol.

slide - ter illustratie

Enkel ter illustratie

Synthesepathway van bv fosfatidylcholine waarbij we vertrekken van het geactiveerde diacylglycerol (gebonden aan CDP).

In dit geval wordt er nog een Ser aan gebonden dat de plek inneemt van het CDP zodat we verder kunnen richting fosfatidylcholine.

We kunnen hier ook de vergelijking trekken met UDP-glucose (wat we zagen bij glycogeensynthese en de vorming van de suikerstruiken op bepaalde eiwitten in ER en Golgi waarbij er ook geactiveerde suikers gebruikt worden om de glycosylatie van de suikerstruiken uit te voeren.

belangrijk onderdeel van surfactans

fosfatidylcholine

wanneer wordt surfactans aangemaakt en waat is hier gevolg van?

Het is een laagje dat de binnenbekleding vormt van de alveoli en dat nog moet aangemaakt worden naar het einde van de zwangerschap.

Kinderen die te vroeg geboren worden zullen een tekort hebben aan surfactans.

Daar bestaan behandelingen voor

wat zit er naast fosfatidylcholines nog in surfactans?

eiwitten

wat doet de fosfatidylcholine juist in de longblaasjes (surfactans)

Fosfatidylcholine is een amfipatisch molecuul en zal interageren met de waterfase tegenaan de alveolaire kant en de vetzuurstaarten steken dan uit naar de luchtfase.

Op die manier zal het laagje de oppervlaktespanning tussen lucht en water laten afnemen zodat de alveoli niet toeklappen.

hoe heet het wanneer de long alveoli toeklappen?

ATELECTASE

dan kan er geen lucht binnenstromen in de longblaasjes en kan er oko geen overdracht plaatsvinden van O2 tusse de omgevingslucht en het bloed.

De fosfatidylcholines moeten er dus zitten, want anders is er een probleem.

surfactans zorgt ervoor dat de oppervlaktespanning van licht/water interfase beduidend toeneemt / afneemt

afneemt

juist of fout: surfactans bevat ook anti-bacteriële eiwitten

juist

lees dit eens goed

Bij premature baby’s zien we dat ze vaak onvoldoende surfactans bekleding hebben op de luchtzijde van de alveoli en dat ze daardoor O2-tekort hebben omdat de O2 niet in de toegeklapte alveoli stroomt en omdat de O2-overdracht van de lucht naar het bloed bemoeilijkt is.

hoe kunnen we tekort aan surfactans al voor de geboorte een beetje behandelen?

Vaak als we weten dat een zwangerschap waarschijnlijk vroeger dan wenselijk gaat eindigen zullen we corticosteroïden inspuiten bij de mama om de longrijping te bespoedigen zodat op moment dat de baby te vroeg geboren wordt er toch minder problemen zijn met de longrijping en de aanwezigheid van surfactans.

hoe na de geboorte surfactans toedienen?

Ook na de geboorte kunnen we surfactans toedienen via de endotracheale tube (dus bij beademde baby’s kunnen we dat zo inspuiten in de longen via de luchtweg).

hoe noemen we het wanneer een baby te vroeg geboren is en problemen heeft met de O2 opname in het bloed?

respiratory distress syndrome

bij prmaturen vaak door onvoldoende longmaturiteit

wat kunnen we doen om respiratory distress bji baby’s te verminderen?

• lucht onder positieve druk in longen blazen → CPAP continuous positive airway pressure

• surfactans en surfactans eiwitten kunstmatig toedienen als geneesmiddel

slide - ter illustratie

Enkel ter illustratie

We vertrekken van een C-16 vetzuur palmitoyl-CoA (dus palmitaat gebonden aan een Co-enzym A om het te activeren) en we eindigen met sfingosine.

We zien dat hier NADPH gebruikt wordt om de reacties te helpen.

Net zoals bij de vetzuur- en cholesterolsynthese wordt hier ook vooor de reductieve biosynthese NADPH gebruikt.

slide - ter illustratie

Enkel ter illustratie

Rest van de pathway waarbij nog een acyl-CoA zich zal binden aan sfingosine om te eindigen met ceramide.

slide - ter illustratie

Enkel ter illustratie

Hoe we van ceramide tot verschillende membraancomponenten / isolerende stoffen zoals sfingomyeline kunnen komen.

We kunnen de ceramide verbinden met CDP-choline, UDP-glucose of nog met andere suikers erbovenop om uiteindelijk tot verschillende stoffen te komen die hun belang hebben bij het vormen van membranen, zeker ook in de hersenen.

Dus, verdere verbindingen met choline, suikers… om tot het hele gamma van sfingolipiden (glucolipiden, glycerolipiden…) te komen.

slide - ter illustratie

Enkel ter illustratie

We zagen net hoe je ganglioside GM1 kunt aanmaken (links onderaan – molecuul met allemaal suikers erop).

Wat medisch gesproken meer van belang is, is hoe we deze moleculen zullen recycleren / degraderen in onze lysosomen:

Voor elke enzymatische stap van GM1 gangliosiden tot ceramiden hebben we een lysosomaal enzym nodig en elk van die enzymen kan deficiënt zijn en elk van die enzym-deficiënties heeft ook een ziekte-naam.

Bv stapeling van GM2 ganglioside in de lysosomen heeft verschillende fenotypische vormen, zoals Tay-Sachs en Sandhof.

Bv Bij glucocerebrosidasedeficiëntie spreken we van ziekte van Gaucher, hierbij zal glucocerebroside stapelen in de lysosomen.

Bv als sfingomyelinase deficiënt is, spreken we van acidsfingosinmyelinase deficientie / zieke van Niemann-Pick.

Lysosomale stapelingsziekten veroorzaakt door enzymdeficiënties in de afbraakpathway in lysosomen.

wat zijn lysosomale stpalingsziekten?

hoe heet dit in het geval van sfingolipiden?

Linkerkant is normaal en rechterkant is wanneer één van de eznymes in de recyclagepathway deficiënt is.

Het substraat van het deficiënte enzym stapelt op in de lysosomen en we spreken van een lysosomale stapelingsziekte.

In dit geval zijn het sfingolipidosen.

voorbeelden van lysosomale stapelingsziekten

• Ziekte van Nieman-Pick - sfingomyeline

= acid sphyngomyelinase deficiency

→ ‘acid’ verwijst naar mileu van lysosomen dat normaal gezien zuur is en dus de enzymes die er werken kennen hun optimum in een zuur mileu

→ sfingomyeline stapel vnl op in de lever, milt, longen en soms ook in CZS (kan hepatomegalie - vergrote lever - splenomegalie - vergrote milt - geven, en neurologische prblemen die gaa van een progressief neurodegeneratief beeld dat leidt tot overlijden van de pt.

• ZIekte van Gaucher - cerebrosiden

= door glucocerebrosidasen = bèta glucosidase

→ hepatomegalie - opstapeling in lever

→ splenomegalie - in milt

→ soms aantasting CZS

→ opstapeling in beenmerg

• Ziekte van Fabry

= door alfa-galactosidase-A

→ nierlijden (proteïnurie, dus eiwitverlies in de niet en dan progressief nierfalen gaande tot dialyse en niertransplantatie)

→ beroertes / stroke

→ hypertrofie hart / hartfalen

→ huidletsels

• Ziekte van Tay-Sachs - gangliosiden

= door hexose-aminidase A

→ CZS ernstig getroffen

→ kersrode macula in oog

→ 40 maal frequenter bij Ashkenazi joden

→ variant = ziekte van Sandhof '(tast hetzelfde gen aan, maar heeft een iets andere interpretatie

ziekte van Gaucher is autosomaal dominant / recessief

wanneer begint de ziekte?

recessief

ziekte kan op elke leeftijd beginnen

hoe erft ziekte van Fabry over?

X-gebonden dominant

hoe erft ziekte van Tay Sachs over?

autosomaal recessief

slide - ter illustratie

Enkel ter illustratie

Anandamide niet anandamine

------

Overzicht van de messengers die gemaakt kunnen worden uitgaande van de membraanlipiden.

Fopsfolipase C zal bepaalde membraanlipiden plitsen in diacylglycerol en IP3 en zo via Ca2+ fluxen de activiteit van proteïnekinase C beïnvloeden.

Fosfolipase A2 zal arachidonzuur bevrijden uit membraanglycerolipiden en uitgaande van het arachidonzuur de eicosanoiden laten aanmaken zoals de prostaglandines en

Leukotriënen die op hun beurt zullen binden aan receptoren op naburige cellen (want het zijn heel kortdurige signaalmoleculen die door cellen worden uitgestuur om de omgeving te gaan beïnvloeden).

We kennen deze leukotriënen en prostaglandines uit het verhaal van acetyl-salicylzuur (aspirine).

vb’en van van cholesterol afgeleide molecuelen

• galzouten

• steroidhormonen

• vitamineD

galzouten zijn hydrofiel / hydrofoob / amfipatisch

amfipatisch

functie galzouten

• amfipatische moleculen, wateroplosbaar, werken als detrgent

• ondersteunen vetvertering

• chemische vorm om cholesterol te elimineren

• metabole functies

Zorgen bij vetvertering in de darm dat de vetten geëmulgeerd worden en dus dat die in kleine vetdruppels verpakt worden zodat ze makkelijker opgenomen kunnen worden in het lichaam.

Het zijn metabolieten.

hoe galzouten recycleren?

via entero hepatische cyclus

op welke manier kunnen galzouten rechtstreekse hormonale functies hebben

er zijn receptoren vor die ervoor zorgen dat bv effect van schildklierhormoon in brown adipose tissue versterkt wordt

lees dit goed

Steroïdhormonen:

Bewegen door het bloed gebonden aan eiwitten, want zijn niet goed wateroplosbaar.

Na diffusie door de membraan zullen ze binden aan receptoren die dan de genexpressie of een gecoördineerd programma van veranderde genexpressie zullen uitrollen in de doelwitcellen.

juist of fout: vitD kan ook de genexpressie beïnvloeden

juist

lees dit eens goed

Cholesterol:

Bepaalt mee fluïditeit van onze biologische membranen.

------

Van cholesterol afgeleide moleculen:

Bv oestradiol moet binden aan de oestrogeen receptor, het complex zal dan samen binden aan bepaalde responsieve elementen in het DNAen er wordt een transcriptioneel programma uitgerol dat dan een zinnig antwoord is op veranderende interne / externe omstandigheden of veranderende biologische evolutie (bv puberteit en leeftijd zullen veranderingen teweeg brengen in de oestradiol spiegels en daarom ook veranderingen in het lichaam).

------

vitD = soort vitamine / hormoon dat ook de genexpressie beïnvloedt

Om cholesterol om te zetten naar al die metabolieten (zoas galzouten en steroidheormonen) zijn enzymes nodig, welke?

enzymegroep heet CYP450 systeem

(cytochroom 450)

→ grote genfamilie met veel paralogen

functie CYP450 enzymes?

Ze zullen vooral reacties katalyseren die ervoor zorgen dat het koolstofskelet van een molecule verkleint en dat er daar zuurstof gêïntroduceerd wordt met als doel er OH-groepen te introduceren om de wateroplosbaarheid van hun substraat te verhoge,.

Dit heeft zij belang bij bv detoxifiactie van geneesmiddelen / toxines (kan bv uit de voeding) om deze meer wateroplosbaar te maken zodat ze het lichaam weer kunnen verlaten via de stoelgang of urine.

Diezelfde enzymes zullen we echter ook gebruiken om toxines en xenobiotica (geneesmiddelen) die ofwel van buiten het lichaam binnekomen via bv de voeding, huid, ademhaling… OF toxines die we zelf in het lichaam aanmaken meer wateroplosbaar te maken.
Het hele doel van de detoxificatie is dat we deze moleculen meer wateroplosbaar maken zodat we ze kunnen uitplassen of via de gal uitscheiden en de gal die zal vermengen met de voedselbolus en dan kan het zo eindigen in de stoelgang.

—

De CYP enzymes worden ook gebruikt om van cholesterol meer wateroplosbare moleculen te maken die dan ook andere functies hebben zoals de galzouten, steroïdhormonen…

Ze hebben nl als substraat ook cholesterol en enzymes die we nodig hebben om alle steroidhormonen en vitD en galzouten te kunnen maken uitgaande van chlesterol.

Dit is evolutionair gezien de oudste functie van het cytochroom P450 systeem:

Metaboliseren van cholesterol tot steroidhormonen, galzouten…

substraten van CYP450 enzymes

• cholesterol

• steroidhormonen

• intermediaire van steroidhormoonproductie

• toxines

• geneesmiddelen

waar zitten de cytochroom enzymes vnl?

De cytochromen zitten vooral in ER en mitochondriën en zullen daar hun substraten verwerken.

Die substraten zijn dan zowel cholesterol, of steroidhormonen, of intermediairen van de steroidhormoonproductie en geneesmiddelen / toxines.

waar liggen de genen voor de cytochromen

liggen vaan als clusters verspreid over het genoom en zijn vaak paralogen van elkaar (= producten van gendulplicatie)

galzouten zijn hydrofiel / hydrofoob / amfipatisch

amfipatisch

lees dit eens goed

Structuurformules en enzymes niet kennen, behalve het feit dat er cytochroom P450 enzymes aan te pas komen

------

Bij het vormen van galzouten uitgaande van cholesterol komen de cytochroom P450 enzymes ook aan bod.

Linksboven:

Cholesterol wordt aangevoerd via HDL-partikels en komt de lever binnen OF wordt zelf in de lever aangemaakt en kan dan gedegradeerd worden dankzij cytochroom P450 reacties tot uiteindelijk vorming van galzuren.

De galzuren zullen conjugeren met taurine of glycine en zo krijgen we allemaal verschillende galzouten die worden bewaard in de galblaas tot we gaan eten.

Wanneer de galblaas samentrekt en zo zijn inhoud uitstort in het duodenum kan de inhoud deelnemen aan de vertering.

Galzouten zijn amfipatische moleculen die mee de vetten zullen emulgeren en zo beschikbaar maken voor oa de lipasen en zo ook het contactoppervlak met de mucosacellen zullen vergroten zodat ze makkelijker kunnen worden opgenomen in het mucosa epiteel van de dunne darm.

hoe zullen galzouten de vetvertering ondersteuenen thv de dundarm?

We hebben pas gegeten en er zit vet in ons eten dat in de dunne darm terecht komt.

Galzouten worden uit de galblaas gestort via de ductus choledochus in het duodenum lumen.

Ze helpen met het dispergeren van de vetdruppeltjes in kleinere druppeltjes met een laagje galzouten erop.

De micellen die zo gevormd worden zullen makkelijker hun inhoud kunnen vrijgeven aan de lipasen die erop inwerken.

De lipasen moeten de vetten knippen tot vrije vetzuren en monoacylglycerol.

De vrije vetzuren en monoacylglycerol kunnen dna makkelijker worden opgenomen in darmmucosacellen.

—

OOK de vetoplosbare vitaminen (A, D, E en K) (alle andere vitaminen zij goed wateroplosbaar) worden ook via deze weg makkelijker opgenomen.

welke zijn de vetoplosbare vitaminen

ADEK

welke vitaminen zijn goed wateroplosbaar

alle andere naast ADEK

pt’en die onvoldoende galzouten in duodenum kunnen vrijzetten bij eten van een maaltijd zullen een tekort ontwikkelen aan bepaalde vitaminen, dewelke?

ADEK, de vetoplosbare

waarom moeten galzouten de vetdruppeltjes in kleinere vetdruppeltjes knippen?

daardoor is er een efficiëntere werking van pancreas lipase op de triglyceriden die dan worden verteerd tot vrije vetzuren en monoacyl glycerol

hoeveel keer worden galzouten hergebruikt vooraleer ze worden uigescheiden in de feces?

20-40 keer

welke stof nodig voor contractie galblaas?

cholecystokinine

hoe gebeurt de enterohepatische cyclus van galzouten?

galzputen worden secreteerd door galblaas adhv cholecystokinine.

Als ze hun rol gespeeld hebben bij de vetvertering en nog niet samen met de vetten terug opgenomen zijn in het bloed, is er in het terminaal ilium nog een actieve opname van galzouten via speciaal daartoe ontworpen transporters.

Meer dan 95% van de galzouten wordt heropgenomen in het portaalbloed en zal weer terugkeren naar de lever.

Elk galzout zal 20 tot 40 keer gerecycleerd worden voordat et uitgescheiden kan geraken.

Er is slechts een kleine rest van de galzouten dat de dikke darm bereikt en daar verder gemetaboliseerd wordt door de bacteriën die er zitten of die gewoon verdwijnen met de stoelgang.

(±3-5%)

lees dit eens goed

Lever maakt galzouten uitgaande van cholesterol.

Bij maaltijd zal galblaas samentrekken (oiv hormoon cholecystokinine dat vrijkomt op moment van de maaltijd).

De gazouten spelen hunn rol bij emulgeren van de vetten uit de voeding.

Ze worden actief geresorbeerd in het terminaal ilium en keren terug naar de lever.

Een kleine rest gaat verloren in de stoelgang.

hoe kun je van cholesterol naar steorid hormonen gaan?

Cholesterol kan ook opgewerkt worden oa door reacties via cytochroom P450 tot de steroidhormonen die we kennen.

Progesteron en oestradiol bij vrouwen.

Testosteron vooral bij mannen.

hoe kun je van cholesterol naar vitD gaan,

cholesterol kan tijdens de mevalonaatweg in de fase dat het 7-dehydroxycholesterol heet oiv UV licht worden opengebroken tot vitD (cholecalciferol).

we gaan dan een hydroxylatie doen in de lever (op positie 25) en daarna in de nier (op positie 1).

hierdoor krijgen we 1,25-dihydorxycholecalciferol (ook calcitriol genoemd)

functie calcitriol

vooral belang heeft bij de huishouding van Ca2+ en dus bij het verzekeren van de stevigheid van het bot.

lees dit eens goed

In de tijd dat mensne nog onvoldoende vitD uit de voiding konden halen / dat ze onvoldoende vitD uit het zonlicht konden halen, krgen veel mensen problemen met de botdensiteit.

Als het bot niet stevig genoeg is omdat te niet genoeg Ca2+ opgenomen wordt of inhet lichaam gehouden wordt door vitD krijg je beenderen die niet stevig zijn en kun je kromming van de benen krijgen.

op welke manieren kunnen we vitD in ons lichaam krijgen?

deels door zelf aan te maken en uit de voeding

(kan wel nooit helemaal zelf aangemaakt worden want is een vitamine)

Een deel van de vitD kunnen we zelf aanmaken vanuit 7-dehydrocholesterol.

Dat wordt eerst opengebroken oiv UV-licht en dan 2 maal gehydroxyleerd (op positie 25 en 1).

Als het dan voldoende gehydroxyleerd is, is het actief en zal het een transcriptioneel programma uitrollen, net zoals steroid hormonen.

welk enzyme zorgt voor hydorxylering van vitD tot calcitriol

CYP450

hoe kan calcitriol een intracellulair transcriptieprogramma uitlokken?

het gedraagt zich zoals de steroidhormonen → binding op een intracellulaire receptor

slide