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Quel est le rôle du gène WT1 et où est-il exprimé ?

Il code un facteur de transcription exprimé dès le 9e jour dans la crête urogénitale, les gonades (toute la vie) et les cellules du mésenchyme à l apex du bourgeon (zone des vésicules en S).

Le gène WT1 est-il exprimé dans le bourgeon urétéral ?

Non, le gène WT1 n est pas exprimé dans le bourgeon urétéral.

Quelle est la conséquence de l inactivation de WT1 chez les souris homozygotes ?

Absence de rein, létalité au 12e jour et aucun branchement du bourgeon urétéral (le canal de Wolff compense).

Comment réagit le mésenchyme WT1-/- face aux inducteurs lors d un transfert ?

Il ne répond pas aux inducteurs.

Que se passe-t-il si WT1 est absent du mésenchyme en culture ?

Le bourgeon ne progresse pas, il n y a aucun branchement et le mésenchyme dégénère.

Quelles sont les caractéristiques du syndrome de Denys-Drash ?

Tumeur de Wilms (néphroblastome), sclérose mésangiale et désordres sexuels (120 nouveaux cas environ).

Quelle est la cause du syndrome de Denys-Drash au niveau cellulaire ?

Une prolifération incontrôlée du blastème métanéphrogène, provoquant insuffisance rénale aiguë, aniridie et retard mental.

Quelle mutation spécifique cause le syndrome de Frasier ?

Une mutation intrinsèque touchant l épissage alternatif du gène WT1 (150 cas rapportés).

Quelles sont les conséquences cliniques du syndrome de Frasier ?

Association d une dysgénésie gonadique complète et d une néphropathie glomérulaire (phénotype femme mais caryotype 46XY).

Qu est-ce que le gène GDNF et où est-il sécrété ?

C est un facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales, de la famille du TGF-bêta, sécrété dans le cerveau et le mésenchyme rénal.

Où est exprimé GDNF lors du développement rénal ?

Dans le mésenchyme avant l invasion du bourgeon et par les agrégats à l origine des vésicules rénales.

Où est localisée la protéine RET ?

Au niveau du bourgeon urétéral et à l apex des ramifications.

Quelles sont les étapes de la voie de signalisation GDNF/RET ?

Fixation du dimère GDNF sur co-récepteur GFRa1, dimérisation, formation du complexe multiprotéique et activation de l activité kinase de RET.

Quel est l effet final de l activation de RET ?

Division, croissance et prolifération des cellules épithéliales du bourgeon urétéral.

Que conclut-on de l expérience de marquage du GDNF sur coupe histo ?

Le marquage à l apex et aux extrémités prouve l existence d une interaction ligand-récepteur et de voies de signalisation.

Que démontre l incubation du canal de Wolff avec une bille de GDNF (sans mésenchyme) ?

Une croissance et duplication du bourgeon vers la bille, prouvant le chimiotactisme entre Wolff et GDNF.

Quel est le phénotype des souris invalidées pour GDNF (+/+, +/- et -/-) ?

+/+ : deux reins ; +/- : un seul rein ; -/- : 0 rein et 0 bourgeon (mort par apoptose du mésenchyme).

Que montre la culture organotypique chez les souris GDNF -/- ?

Pas de bourgeon urétéral ni de connexion au cloaque en l absence de signalisation GDNF/RET.

Quel est l effet d une expression ectopique de GDNF dans le canal de Wolff ?

Cela provoque la formation de bourgeons ectopiques en plus du bourgeon normal.

Que code le gène EMX2 et comment agit-il ?

Il code un facteur de transcription à boîte homéotique qui se lie à l ADN pour activer ou non des cascades de gènes.

Où est exprimé EMX2 ?

Dans le canal de Wolff lors du bourgeonnement et dans l épithélium du bourgeon, mais pas dans le mésenchyme.

Quelle est la conséquence de la désactivation d EMX2 ?

Absence de rein, d uretère, de gonades et de voies génitales (mais présence des surrénales et de la vessie).

Pourquoi le bourgeon disparaît-il chez les mutants EMX2-/- ?

À cause d une dégénérescence par apoptose, empêchant la formation d agrégats de mésenchyme et de vésicules.

EMX2 agit-il en amont ou en aval de WT1 et GDNF ?

Il agit en aval (WT1 et GDNF sont exprimés dans le mésenchyme).

De quoi dépend l expression de EMX2 après la pénétration du bourgeon ?

Elle dépend de la protéine RET, et EMX2 maintient en retour l expression de RET dans le bourgeon et le canal de Wolff.

Combien de générations de branchements observe-t-on chez l homme et la souris ?

15 générations chez l homme contre 7 ou 8 chez la souris (modèle par mitose systémique).

Quel mécanisme explique la position des cellules dans le bourgeon ?

Un tri cellulaire : les cellules RET+/+ vont vers la pointe (motilité), les cellules RET-/- sont entraînées par la prolifération.

Quelle est la voie de signalisation de BMP4 ?

Fixation sur 2 récepteurs, phosphorylation de SMAD, entrée dans le noyau et activation de gènes.

Quels sont les effets de BMP4 sur le développement rénal ?

Il favorise l élongation et l expansion du mésenchyme, mais inhibe les nouveaux branchements en présence de mésenchyme.

Comment BMP4 régule-t-il l émergence du bourgeon ?

Il inhibe les branchements le long du bourgeon et régule la prolifération/apoptose pour stimuler l élongation.

Quel est l effet d une inactivation de BMP4 in vivo ?

Homozygote : létalité (défaut de gastrulation) ; Hétérozygote : uretères dilatés, tortueux ou fusionnés.