Biopat. DM2

Polimorfismos no gene FTO

Fat mass and obesity-associated gene

regula o metabolismo genético e o apetite

Influencia o metabolismo lipídico e diferenciação de adipócitos

Polimorfismos podem levar a maior acúmulo de gordura e resistência à insulina (maior risco de DM2)

Polimorfismos no gene IRS1

Condicionam a resistência à sinalização desencadeada pela insulina no seu recetor (levam a resistência insulínica)

Polimorfismos no gene TCF7L2

Faz parte da via de sinalização Wnt/beta catenina

Diminui a secreção de insulina

Diminui a produção de GLP-1

Menor proliferação e sobrevivência de células beta

Diminui a inibição de glucagon

Polimorfismos nos genes CDKAL1, CDKN2A e CDKN2B

Redução da massa e capacidade de regeneração das células Beta

Disfunção das células β (menor secreção de insulina em resposta à glicose)

Polimorfismos no gene HHEX

menor secreção de insulina

menor proliferação das células β

IGFB2P2

Este gene codifica a proteína de ligação do IGF-2

Polimorfismos levam à resistência à insulina e diminuem a função das células Beta

GCKR

Proteína reguladora da glucocinase

Polimorfismos levam a:

• Redução da inibição da glucocinase

• Maior captação hepática de glicose

• Maior lipogénese

SLC30A8

Transportador de Zinco necessário para o armazenamento de insulina

Polimorfismos levam a:

• menor maturação e armazenamento de insulina

• menor secreção de insulina estimulada por glicose

• hiperglicemia

Relativamente à prevalência e etiologia da DM2:

• Forma mais comum de diabéticos (90% dos casos)

• É hereditária e acumula-se nas famílias

• De etiologia multifatorial

• 90% dos casos seriam evitáveis através do controlo do IMC, dieta e exercício moderado

• Maior prevalência em países em desenvolvimento

Quais são os sintomas do estado hiperglicémico hiperosmolar?

• Polidipsia

• Poliúria

• Polifagia

• Náuseas

• Letargia

• Confusão

• Convulsões

• Coma

Que outras condições podem originar DM2?

• Acromegalia (níveis elevados de hormona do crescimento)

• Síndrome de Cushing (níveis elavados de cortisol)

• Feocromocitoma (níveis elevados de adrenalina)

• Hiper e hipoparatiroidismo

• Mutações no gene da insulina

• Mutações no DNA mitocondrial

(ovários policísticos e síndrome metabólica também são fatores de risco)

Como ocorre o processo fisiológico de reconhecimento da insulina?

Ligação da insulina ao recetor — Ativação IRS-1 e 2 — Ativação da cinase PIK3— Translocação do transportador GLUT4 para a membrana e captação da glicose

Quais os mecanismos que levam à aquisição de resistência à insulina na DMT2?

• Acúmulo de lípidos — aumento de DAG — ativa PKC — fosforila os resíduos de serina das IRS

• Disfunção mitocondrial 

  • TA: interfere na secreção de adiponectina

  • Outros: maiores níveis de ROS — ativam serinas cinases sensíveis a ROS que fosforilam IRS

• Inflamação (IL-6 e TNF-a)  —ativa cinases como (JNK1, IKKB) — contribuem para a fosforilação em IRS

• Stress do RE — UPR — IRE1a — ativa a JNK1 — fosforila as IRS

Quais os diferentes tipos de PKC?

PKC teta

PKC delta e E

Qual a principal diferença entre o modelo do octeto ominoso e do deleterion dozen?

O modelo deleterion dozen tem, para além das 8 anomalias do octeto:

• Inflamação crónica de baixo grau

• Disfunção imunitária

• Alterações GI e disbiose

• Deposição de amilóide no pâncreas

No decurso da doença podem coexistir hiperinsulinémia e hiperglicémia?

Sim.

Inicialmente existe uma disfunção qualitativa em que há uma elevada resistência à insulina. Assim, mesmo que esta esteja presente, as células não conseguem captar glicose do sangue. Isto leva a um estado de hiperglicemia. Numa tentativa de reverter esta, as células Beta produzem ainda mais insulina, ficando sobrecarregadas, e levando a um estado de hiperinsulinemia.

Essa sobrecarga leva então à disfunção quantitativa. As células Beta, ao tentarem compensar o excesso de glicose com a produção intensificada de insulina, sofrem stress do RE, que provocará apoptose. Assim, as células Beta diminuem em quantidade. A hiperglicemia mantém-se.

Qual a relação entre DMT2 e obesidade?

É a causa ambiental dominante, especialmente a gordura visceral.

Obesidade — Acúmulo de gordura ectópica e e aumento de AGs em circulação, o que leva a:

• Lipotoxicidade - aumenta o stress oxidativo e a inflamação sistémica

• Estado de inflamação crónica de baixo grau - TNF-a; IL-6

• Disfunção do tecido adiposo 

  • Leptina elevada mas o doente é resistente à sua ação

  • Resistina aumenta

  • Adiponectina diminui - aumento da gluconeogenese, diminuição da captação de glicose e inibição da promoção da saciedade

  • Hipoxia local e stress do RE (ativa JUNK1)

  • Aumento das citocinas

• Ativação da PKC (fosforila IRS)

• Aumenta a resistência à insulina (ou diminui a sensibilidade)

• Aumento de RPB-4 e PAI-1 (resistência à insulina)

É um ciclo vicioso:

Excesso de energia - acúmulo de gordura - mais lipólise que liberta AGs e aumenta a resistência à insulina - Hiperinsulinemia - aumenta a glicemia - produção de mais insulina para compensar - sobrecarga das células Beta e morte - volta ao início

Quais são as complicações microvasculares de DMT2?

• Retinopatia

• Nefropatia

• Neuropatia

• Microangiopatia

• Macroangiopatia

Quais são as complicações macrovasculares da DMT2?

• Doença coronária

• AVC

• Doença arterial periférica

Dentro da formação de AGEs, quais processos são mediados por recetores e quais não são?

• Mediados por recetores

  • Disfunção endotelial

  • Inflamação

  • Indução da proliferação celular

• Não mediados por recetores

  • A nível da ECM (cross-linking colagénio, aprisionamento de LDL, componentes da matriz)

  • Função de proteínas reguladoras

  • Modificações nas lipoproteínas

Relativamente à nefropatia diabética

• O pico de incidência ocorre entre os 10-20 anos de diagnóstico

• Albuminúria (proteinúria) persistente e confirmada em pelo menos 2 ocasiões num intervalo de 3-6meses

• A sua incidência começa a aumentar a partir dos 5 anos de duração da doença.

• Caracterizada por: 

  • Espessamento da membrana basal dos capilares glomerulares

  • Aumento difuso da matriz mesengial

  • Deposição de matriz laminar na periferia dos glomérulos

  • Aterosclerose renal

  • Declínio progressivo da função renal

Como se pode diagnosticar a nefropatia diabética?

• Ecografia Renal

• Albuminúria 24h

• Doseamento de creatinina e ionograma séricos

• Relação albumina/creatinina numa amostra de urina matinal

• Avaliação da TFG (pelos níveis de creatinina sérica)

Mecanismo da nefropatia diabética

• Hiperglicemia - aumento TGF-b, VEGF, fibropectina e colagénio - estimula a produção de matriz mesengial

• Efeitos da toxicidade da glucose (hiperosmolaridade, maior permebailidade, maior volume celular, stress oxidativo, inflamação) - aumento da espessura da membrana basal e dos poros - filtração de proteínas - proteinúria

• Glicosilação não enzimática - interfere com proteoglicanos - menor carga negativa do endotélio - passagem de albumina

Mecanismo da Neuropatia Diabética

• Hiperglicemia - aumento do sorbitol - diminuição de  mio-inositol  - inativação da Na/K Atpase - defeito da condução neural

• Hiperglicemia - microangiopatia - irrigação deficiente das fibras nervosas - degeneração

Mecanismo da Retinopatia Diabética

• Espessamento da membrana basal dos pequenos vasos

• Aumento de HIF-1a, VEGF, IGF - Aumento da permeabilidade vascular

• Rutura da barreita hemato-retiniana - passagem do conteúdo intravascular para a retina - edema macular

• Neovascularização

Mecanismo das cataratas

Acumulação de frutose e sorbitol a nível do cristalino - aumento da osmolaridade - stress osmótico - alteração da natureza eletroquímica da membrana - inativação da bomba Na/K - hiperhidratação das células do cristalino - Edema - Fibras liquefazem-se e rompem - Perda do equilíbrio osmótico - entrada de água e sódio - opacificações no cristalino

Qual a primeira linha no tratamento de DMT2?

Metformina

Reduz produção hepática de glicose

Qual o tratamento de 2ª linha?

Pode ser de 1ª linha  em caso de comorbidades

• Tratamento guiado pelo perfil do doente.

  • GLP-1 RA, SGLT2i, Sulfonilureias, Tiazolidinedionas

Qual o tratamento de 3ª linha na DMT2?

•  Insulinoterapia.

É administrada se a HbA1c permanece >9% ou se houver sintomas de hiperglicemia.

Pode ser iniciada com insulina basal com posterior intensificação conforme a necessidade.