Teórica 23 - imunossupressores em medicina veterinária

Do que depende a escolha de um imunossupressor?

Da doença, do doente e da duração

Quais as perguntas obrigatórias antes da prescrição?

• Se é necessário

• Se é apropriado

• Se é seguro

• Se é exequível

• Como devemos monitorizar

• Se o tutor compreende os riscos, a duração e os sinais de aleta

Como organizamos os fármacos imunossupressores?

De acordo com o alvo:

• Linfócito T

• Síntese de purinas

• DNA

• Citocinas

Quais os fármacos que têm como principal alvo a inibição da ativação linfocitária (alvo principal é o linfócito T)?

Ciclosporina

O que acontece quando um recetor da célula T é ativado?

1. Ativação da calcineurina

2. Translocação do NFAT (nucleo factor of activeted T-cells)

3. Produção de interleucinas 2 que ativam os linfócitos

Qual o mecanismo de ação da ciclosporina?

Liga-se à ciclofilina e vai bloquear a ação da cálcineurina que é a enzima absolutamente necessária para a fosforilação deste fator nuclear e a sua ativação (NFAT)

Sem o NFAT no núcleo a célula não vai produzir interleucina de forma eficaz e não se processa a ativação das células T

Quais as características farmacocinéticas da ciclosporina?

• Absorção variável

• Formulação vai ter impacto (preferível as microemulsionadas)

• Interações através do CYP3A

• A glicoproteína P (P-gp) vai influenciar (afetada pela mutação MDR1)

• Monitorização deve ser individualizada

Quais os efeitos adversos da ciclosporina?

• Gastrointestinais (diarreia)

• Hiperplasia gengival

• Infeções oportunistas

Quais os fármacos cujo mecanismo de ação é bloquear a proliferação celular (o alvo é a expansão clonal)?

• Azatioprina (AZA)

• Micofenolato (MMF)

• Clorambucilo

Qual o mecanismo de ação destes fármacos?

Quando há uma resposta imunitária os linfócitos ativados precisam de proliferar e para proliferar precisam de sintetizar DNA, por isso os fármacos que vão interferir com as purinas ou DNA atingem sobretudo células em divisão, incluindo os linfócitos ativados

Todos os fármacos interferem com a proliferação dos linfócitos, mas todos por um mecanismo de ação diferente

Qual o mecanismo de ação da AZA?

1. É um pró-fármaco

2. No organismo é convertida em 6 - mercaptopurina

3. A 6 - mercaptopurina é convertida em metabolitos ativos

4. Os metabolitos vão inibir a síntese de purinas, que são necessárias para a síntese de DNA e RNA

5. Bloqueiam enzimas da via da síntese das purina e diminuem os nucleótidos disponíveis

6. Célula não consegue replicar o DNA

Necessidade de monitorização (animais com elevadas quantidades de enzimas TPMT, mais inativação, menos efeito farmacológico e vice-versa)

Quais os efeitos adversos da azatioprina?

Mielossupressão

Hepatotoxicidade nos cães

Interação com alopurinol

Evitar em gatos

Quando é usada a Azatioprina?

Usada sobretudo como poupadora de corticoides em doença imuno-mediadas

Qual o mecanismo de ação do MMF?

1. O micofenelato mofetil é convertido em ácido micofenólico

2. Este metabolito ativo inibe o IMPDH, que é uma enzima necessária À síntese de guanina

3. Como os linfócitos B e T dependem muito da síntese de purinas, o bloqueio desta enzima vai diminuir a sua proliferação

Quais os efeitos adversos do MMF?

Efeitos gastrointestinais, como diarreia

Para gato é necessário utilizar com cautela e monitorização

Para cão pode ser útil, mas não é a primeira abordagem

Qual o mecanismo de ação dos clorambucilo?

1. É um agente alquilante (adiciona grupos alquilos às bases do DNA), o que danifica o DNA

2. Ocorre cross-linking, com formação de pontes entre cadeias de DNA

3. Morte celular, sobretudo em células linfóides

Em que animais é mais utilizado o clorambucilo?

gat

Quais os efeitos adversos da utilização do Clorambucilo?

Gastrointestinais, mielossupressão

Quais os fármacos que pertencem ao grupo de terapias dirigidas?

Inibidores de JAK, modulam sinais, não bloqueiam apenas células

O que caracteriza a imunossupressão clássica?

Interfere com ativação/proliferação celular

Eficaz, mas frequentemente dependente de monitorização mais ou menos intensiva

O que caracteriza as terapias dirigidas?

Interferem com vias de sinalização específicas

Podem ser mais rápidas e seletivas, mas não são isentas de risco

Ser mais específico não significa que seja mias seguro

Como funcionam os Jaks?

1. As citocinas ligam-se a um recetor, constituído por duas porções distintas

2. Os Jaks são ativados pela ligação das citocinas aos recetores

3. A ativação dos Jacks ativa a ligação das citocinas aos recetores, isto permite a ligação das STAT

4. Quando ativadas as STAT levam a mensagem que a interleucina quer que seja transmitida ao núcleo

5. As mensagens incluem inflamação, disfunção de barreira cutânea e produção IgE

Como funcionam os inibidores de Jak?

Bloqueiam as enzimas Jak, não matamos a células nem interferimos diretamente com o DNA, mas interrompemos a mensagem que seria transmitida e que pró-inflamatória

Quais os tipos de Jak que s ligam ao recetor das citoquinas EPO (eritropoetina), TPO, GM-CSF, IL-3, IL-5?

Jak 2 e Jak 2

Quais os tipos de Jak que se ligam aos recetores onde se liga a IL-12 e IL-23?

Jak 2 e Tyk2 (jak 4)

Quais os tipos de Jak que se ligam aos recetores onde se liga o IFN-y?

Jak 2 e Jak 1

Quais os tipos de Jak que se ligam aos recetores onde liga a IL-6, IL-11, IL-13, IL-25, IL-27, IL-31?

Jak 2, Tyk 2

Jak 1

Quais os tipo de Jak que se ligam aos recetores onde se liga a IL-10, IL-22, tipo 1 IFNs (a e b)?

Tyk2 e Jak 1

Quais os tipos de Jak que se ligam aos recetores onde se ligam as IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21?

Jak 3 e Jak 1

Nos inibidores de JAK não podemos falar de seletividade de uma forma fácil, porquê?

Porque a ligação a Jak 1 e Jak 2 varia consoante a dose.

Numa baixa dose, atuamos sobre o Jak 1, numa dose mais elevada atuamos também sobre o Jak 2

Quais os inibidores de Jak?

Oclacitib

Ilunocitinib

Atinvicitinib

Quais as consequências da utilização da dose autorizada de inibidores de Jak? E se for uma dose superior?

Mais direcionada para citocinas associadas a alergia, inflamação e prurido

Imunossupressão mais evidente, em doses elevadas

Quais as vantagens da utilização dos inibidores de Jak?

Rápido início de ação

Administração oral

Perfil geralmente bem tolerado em cão

Interesse para doença

Quais as limitações da utilização dos inibidores de Jak?

Segurança de longo prazo poderá depender da dose, duração e contexto

Pode causar infeções, papilomas ou pneumonias

Não pode ser utilizado em gatos

Como escolher a estratégia?

1. Qual é a doença?

2. Qual é o alvo biológico?

3. Qual é o risco do doente?

4. Consigo monitorizar?