Médecine personnalisée

Médecine personnalisée

La médecine personnalisée se définit comme l'utilisation et le développement de nouvelles approches d'analyse moléculaire pour mieux gérer la maladie d'un patient ou sa prédisposition à une maladie. Les soins de santé personnalisés comprennent des interventions préventives, diagnostiques et thérapeutiques (y compris les interventions toxiques), le risque étant défini par la génétique ainsi que par les antécédents cliniques et familiaux.

Facteurs clés de la médecine personnalisée

• Technologie (omique) : un développement significatif au cours des 20 dernières années permet des tests directement accessibles au consommateur. Les principaux domaines sont la génomique, la transcriptomique, la protéomique, l'interactomique et la métabolomique.

• Charge financière du patient : favorise une prise en charge participative, avec une implication accrue des patients dans les décisions et une gestion proactive de leur mode de vie en fonction de leur profil de risque individuel.

• Moins de soins personnalisés.

• Coût des soins : aucun pays ne peut se permettre de traiter 100 % de la population pour en faire bénéficier seulement 20 %.

• Problèmes cliniques : de multiples schémas thérapeutiques sont utilisés pour la plupart des maladies, avec une variabilité de la réponse au traitement et une toxicité (imprévisible).

Objectifs de la médecine personnalisée

1.     Comprendre les bases moléculaires de la maladie.

2.     Définir les modifications moléculaires ou les marqueurs associés à la progression de la maladie, à la réponse au traitement ou à la rechute.

3.     Identifier les marqueurs associés à la sécurité et à la tolérance.

4.     Identifier la population cible pour les essais cliniques : l'efficacité peut n'être manifeste que chez un sous-groupe de patients, et non uniforme dans l'ensemble de la population.

5.     Revaloriser un médicament inefficace en identifiant les caractéristiques moléculaires des patients répondeurs et non répondeurs.

→ Ces objectifs soulignent la nécessité de recourir à des marqueurs biologiques

Biomarqueur

• Un biomarqueur est une caractéristique mesurée et évaluée comme indicateur de processus biologiques normaux, de processus pathologiques ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique. Les biomarqueurs peuvent être liés à l'efficacité, la sécurité, la pathologie, la distinction, le diagnostic, etc.

• Une signature moléculaire est un ensemble de plusieurs ou de nombreuses caractéristiques moléculaires distinctes (ADN, ARN, protéines, métabolites) qui constituent collectivement un biomarqueur de la maladie ou de la réponse à un médicament.

Exemples de biomarqueurs

• Biomarqueur de diagnostic (ou de dépistage) : toute mesure biologique ou résultat d’imagerie permettant d’identifier les personnes malades au sein d’une population.

Ex. : sérologie positive suite à une infection par le VIH.

• Biomarqueur de pronostic : toute mesure associée à l’évolution clinique naturelle en absence de traitement, ou avec l’application d’un traitement standard que tous les patients sont susceptibles de recevoir.

Ex. : charge virale du VIH pour catégoriser les patients atteints du SIDA.

• Biomarqueur prédictif (ou de stratification) : toute mesure prédisant a priori la réponse (ou l’absence de réponse) à un traitement particulier.

Ex. : dosage des anticorps sériques pour déterminer la réponse au vaccin Vacc-4x chez les patients atteints du SIDA.

• Biomarqueur d’efficacité : toute mesure permettant de suivre l’efficacité d’un traitement particulier, une fois le statut de répondeur établi.

Ex. : charge virale du VIH et taux de CD4 après administration du vaccin Vacc-4x chez les patients atteints du SIDA positifs au test d’anticorps.

Utilisation de CYP2C9 et Wrafarine

Les cytochromes P450 sont des protéines impliquées dans la première phase du métabolisme des médicaments 

• Différentes familles de P450 sont présentes en quantité relative selon l’organe.

• Le CYP2C9 est un type de P450 possédant de multiples substrats, dont la phénytoïne et la S-warfarine.

La warfarine est un anticoagulant contenant un mélange racémique des isomères (R) et (S) de la molécule. Elle peut inhiber l’époxyde de vitamine K et la réductase de vitamine K dans le cycle de la vitamine K, qui est essentiel dans la synthèse des facteurs de coagulations.

• Utilisation lorsqu’une fluidification du sang est nécessaire

  • Fibrillation auriculaire

  • Embolie pulmonaire

  • Thrombose veineuse profonde

Le CYP2C9 peut présenter deux polymorphismes (substitution d’un seul acide aminé) avec une hydroxylation altérée in vitro. Ces protéines polymorphes présentent une clairance réduite de la (S)-warfarine chez les hétérozygotes, entraînant son accumulation. Cela renforce l'inhibition du cycle de la vitamine K via VKORC1, entraînant une diminution de l'activation des facteurs de coagulation II, VII, IX et X. Cliniquement, cela se traduit par un risque accru d'anticoagulation excessive et d'hémorragies majeures.

Termes utilisés en génomiques

• Polymorphisme: une zone de séquence d'ADN qui varie d'une personne à l'autre sans conséquence sur la fonction de la protéine. Le patient ne développe pas une maladie particulière à cause d’un polymorphisme.  Mais cette variation d’ADN peut être associé avec un impact fonctionnel. L’enzyme d’intérêt peut ne plus marcher ou trop marcher à cause d’un polymorphisme spécifique.

• Polymorphisme nucléotidique unique (SNP): un polymorphisme dans lequel une seule base d'ADN diffère de la base habituelle à cette position. Cela entraine une conséquence fonctionnelle de la protéine.

• Locus : une zone locale sur un chromosome autour d'un SNP.

• Génotype :l'identité de la base à une position SNP pour chaque des deux allèles - un génotype est toujours composé de deux lettres, à moins que le SNP est sur le chromosome X ou Y chez un homme (XY).

• Haplotype est une combinaison de SNP à plusieurs locus liés qui sont généralement transmis en groupe de parent à enfant

Lien de l’exemple du CYP2DC9 avec la pharmacogénomqiue

• Cet exemple est étroitement lié au concept de pharmacogénomique : un patient porteur d'une variante peu active d'une enzyme métabolisant un médicament aura un profil pharmacocinétique différent (et un risque accru de surexposition) aux médicaments éliminés par les voies métaboliques utilisant cette enzyme.

• La pharmacogénomique consiste à utiliser le profil génétique d'un individu pour prédire sa réponse à certains médicaments. L'objectif clinique est de permettre de meilleures décisions thérapeutiques et des soins médicaux plus sûrs.

• L'objectif des industries pharmaceutiques est de développer des médicaments plus prévisibles et plus efficaces. La pharmacogénomique a le potentiel de révolutionner le développement et la prescription des médicaments à l'avenir.

Translocation EML4-Alk du cancer du poumon non à petites cellules

• Une analyse prospective portant sur 516 patients issus de 14 centres hospitalo-universitaires américains a identifié une mutation activatrice dans 54 % des échantillons de cancer du poumon.

• Le récepteur Alk (kinase du lymphome anaplasique) est une tyrosine kinase membranaire. Ses ligands sont inconnus ou controversés. L'activation de ce récepteur nécessite une multimérisation, et la signalisation en aval a été étudiée, mais son rôle physiologique demeure largement inconnu chez l'homme. Les souris Alk-KO sont viables, avec un phénotype mineur.

• Le produit du gène oncogène EML4-Alk résulte d'une translocation génomique : une inversion chromosomique conduit à une protéine de fusion constitutivement active. Les souris injectées avec des cellules exprimant des protéines de fusion Alk pathogènes développent systématiquement des tumeurs.

• Ce gène de fusion Alk a été identifié dans 0,6 à 11,6 % des CPNPC. Les différences d'incidence rapportées dans la littérature sont liées à la taille de l'échantillon, à l'enrichissement préalable à la présélection, aux méthodes de dépistage et aux différences ethniques. Le gène de fusion semble plus fréquent dans l'histologie de l'adénocarcinome, chez les non-fumeurs (ou fumeurs occasionnels) et rarement chez les patients atteints de carcinome épidermoïde.

• La translocation peut être détectée par IHC, (RT)PCR, séquençage ou FISH.

• Les patients présentant des tumeurs Alk-positives ont tendance à avoir une survie globale et une survie sans progression plus courtes que ceux présentant une mutation EGFR ou un génotype WT/WT.

Traitement au crizotinib dans les cancers du poumon

• Le crizotinib est un traitement identifié pour la première fois en 2005. Les essais cliniques de phase I ont débuté en 2006, la phase II en 2008 et la phase III en 2009. À ce jour, les résultats cliniques indiquent un taux de réponse objective de 61 %, avec une réponse médiane de 48 semaines et une survie sans progression médiane de 10 mois. Il s'agit d'un inhibiteur oral et sélectif de petite molécule, compétitif de l'ALK, doté d'une activité anti-cMET supplémentaire.

• Les essais cliniques de phase II ont montré des réponses dans les tumeurs ALK+, mais aussi des effets indésirables (EI) consistant en des troubles visuels (perception de traînées lumineuses dans la vision périphérique en conditions de faible luminosité).

• L'essai clinique de phase III PROFILE-1007/1014 (ECR, analyse en intention de traiter) a évalué le crizotinib chez des patients atteints d'un cancer du poumon ALK-positif, en le comparant à une chimiothérapie standard. Les patients recevant du crizotinib ont présenté une survie sans progression significativement améliorée, soulignant le bénéfice d'une thérapie ciblée chez des populations sélectionnées sur des critères moléculaires.

• → Ces études illustrent comment l'identification d'altérations génétiques spécifiques peut orienter le choix du traitement et améliorer les résultats cliniques.

Ceci illustre que les patients chez lesquels une cible médicamenteuse est faiblement exprimée dans leur maladie ne répondront probablement pas au médicament.

Les patients présentant des mutations dans les voies en aval de la cible médicamenteuse, rendant cette dernière non pertinente, ne tireront que peu de bénéfice du médicament.

Les défis de la médecine personnalisée

L'objectif de la médecine personnalisée est d'administrer le bon traitement, à la bonne dose, au bon patient et au bon moment.

• Elle implique que les maladies sont définies par des mécanismes moléculaires sous-jacents plutôt que par des signes et symptômes traditionnels.

• Nous ne parvenons toujours pas à distinguer les biomarqueurs pronostiques (prédicteurs de l'évolution naturelle de la maladie) des biomarqueurs prédictifs (prédicteurs de la réponse au traitement).

• La plupart des traitements anticancéreux ne profitent qu'à une minorité de patients, en particulier les thérapies ciblées -> Pouvoir prédire quels patients sont susceptibles de bénéficier du traitement permettrait d'éviter aux patients une toxicité inutile, d'améliorer le taux de réussite des médicaments et de contribuer à la maîtrise des coûts médicaux.

  • La réalisation d'un essai contrôlé randomisé de phase III de manière traditionnelle (sans classification par biomarqueurs) peut conduire à un résultat faussement négatif, nécessiter un grand nombre de patients randomisés pour détecter un faible effet moyen du traitement et entraîner le traitement ultérieur de patients qui n'en bénéficient pas.

  • Une conception « ciblée » de l'essai contrôlé randomisé de phase III consiste à exclure de l'essai les patients prédits comme non répondeurs.

• La plupart des analyses rétrospectives menées selon des approches indépendantes des hypothèses ne sont pas confirmées par des études prospectives. L'intégration d'une analyse omique rétrospective à une étude de phase III ayant échoué ne « sauvera » que rarement le médicament, même si elle permet d'identifier les caractéristiques moléculaires d'un sous-groupe « réceptif ».

• Prendre des décisions binaires (« traiter » ou « ne pas traiter ») sur des données continues, avec un intervalle de 95 %, exclut les patients à très haut risque ➔ soulève la question de la définition du seuil.

• Enfin, les incitations font défaut dans le secteur pharmaceutique. Même les médicaments efficaces ne fonctionnent que chez un sous-groupe de patients ; une meilleure définition de ce sous-groupe après la mise sur le marché pourrait améliorer l'efficacité.

Challenges to use biomarkers in PM

Il faut en moyenne 15 ans pour qu'un nouveau médicament obtienne l'autorisation de mise sur le marché de la FDA, et le délai moyen entre le pic des ventes et la perte d'exclusivité (PE) est de 4 à 6 ans. Après l'échec d'une étude de phase III, le temps restant est insuffisant pour mener à bien une nouvelle étude d'enregistrement prospective intégrant un biomarqueur.

Points clés à retenir

·       Le progrès scientifique est inéluctable et les approches biomarqueurs/PM en soins cliniques continueront de progresser.

·       Compte tenu du contexte réglementaire actuel, l'accent sera initialement mis sur la prédiction des effets indésirables des médicaments.

·       La médecine personnalisée est coûteuse, du moins dans ses premières phases. Les organismes payeurs opposeront une forte réticence à son remboursement.

·       Les approches empiriques primeront sur les approches moléculaires dans tous les cas où le rapport coût/risque/bénéfice est favorable.

·       Malgré l'engouement suscité, l'impact de la médecine personnalisée sur la pratique médicale sera progressif plutôt que révolutionnaire.