c4 Anti-HIV middelen

Infectiecyclus

• Het HIV heeft gp120-eiwitten aan zijn oppervlak (zijn enveloppe) waarmee het ………………………………

• Het virus levert zijn ………..

• Het virale enkelstrengs-RNA wordt door het v…………………., daarna …………

• Het viraal dubbelstrengs-DNA wordt door het………………

• Eenmaal opgenomen in het gastheer-DNA kan het virus zich……………

• Het virus-DNA kan ook worden…………

• Deze kunnen zich assembleren tot …………….

• zich hecht aan de CD4-receptoren van de gastheercel

• enkelstrengs-RNA in de gastheercel af

• virale reverse-transcriptase eerst omgezet in viraal enkelstrengs-DNA,in viraal dubbelstrengs-DNA

• virale integrase ingebouwd in het CD4+ DNA (in samenwerking met bepaalde cofactoren van de gastheercel)

• latent gedragen (en niet door het immuunsysteem worden ontdekt)

• getranscribeerd (door enzymen van de gastheercel zoals DNA polymerase) en nieuwe RNA virusgenomen en virale eiwitten produceren

• nieuwe HIV partikels die aan de CD4+ celmembraan assembleren, zich afsnoeren en nieuwe cellen kunnen besmetten

Symptomologie

HIV infectie leidt tot verlaagde CD4+ spiegels via drie mechanismen: ………..

HIV infectie leidt tot verlaagde CD4+ spiegels via drie mechanismen:

1) directe infectie van CD4+ cellen

2) apoptose van niet-geïnfecteerde ‘bystander’ cellen

3) aanvallen op geïnfecteerde CD4+ cellen door CD8 cytotoxische lymfocyten die geïnfecteerde cellen herkenne

Symptomologie

De opportunistische infecties slaan toe wanneer het aantal CD4+ cellen zo laag is, dat het lichaam zijn cellulaire immuniteit kwijt is

• De patiënt heeft dan meestal ook te kampen met ………

• Patiënten bij wie antiretrovirale medicijnen aanslaan, krijgen over het algemeen geen opportunistische infecties maar kunnen wel te maken krijgen met ………….

• Deze kunnen o.a. zijn …………..

• chronische pijn en verminderd vermogen om te werken of aan vrijetijdsbesteding te doen

• de bijwerkingen van de medicijnen of problemen vanwege hun ziekte.

• perifere neuropathie, spierpijn, hypertensie en/of hyperglycemie

Behandeling

• De initiële behandeling van HIV infectie door de WHO geadviseerd is HAART (‘highly active antiretroviral treatment’) en bestaat uit:r

De initiële behandeling van HIV infectie door de WHO geadviseerd is HAART (‘highly active antiretroviral treatment’) en bestaat uit:

- twee NRTI’s in combinatie met één NNRTI, of

- twee NRTI’s in combinatie met een derde NRTI, of

- twee NRTI’s in combinatie met één protease remmer samen met ritonavir als booster

Nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTIs)

Werkingsmechanisme

• Alle NRTI’s zijn………….. om in het gastheergenoom te worden geïncorporeerd

• Ook bekend als ‘………..

• De ‘valse’ nucleosiden kunnen echter geen ……………..

• fraudulente nucleoside analogen (zgn. antimetabolieten), prodrugs die intracellulair moeten worden gefosforyleerd tot trifosfaten (TPs)

• nucleoside analogen’ of ‘nukes

• 5’-naar-3’-fosfodiester bindingen vormen, hetgeen resulteert in remming van de RNA-naar-DNA transcriptie door het virale reverse transcriptase en remming van de replicatie van het HIV

NRTIs

Voorbeelden 5

Toepassingen 2

Bijwerkingen 9

Voorbeelden:

Zidovudine (AZT), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC), lamivudine (3TC), stavudine (d4T)

Toepassingen

• Samen met tenminste twee andere anti-retrovirale middelen in HAART

• AZT ook als monotherapie ter preventie van HIV transmissie van zwangere moeder naar kind (combinatie therapie echter geprefereerd; eerste lijn: AZT + 3TC)

bijwerking:

• Anemie, neutropenie, leukopenie, thrombocytopenie, pancreatitis, perifere neuropathie, misselijkheid, overgeven, diarree

Non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI’s) Werkingsmechanise:

……………

Verhindering van de omzetting van viraal RNA tot viraal DNA door directe binding aan HIV reverse transcriptase

• Ook bekend als ‘non-nucleoside analogen’ of ‘non-nukes

NNRTI’s

Voorbeelden 2

Toepassingen 2

Bijwerkingen

Voorbeelden

Efavirenz en nevirapine

Toepassingen

• Efavirenz: samen met tenminste twee andere anti-retrovirale middelen; gecontraïndiceerd bij zwangeren vanwege vanwege teratogene eigenschappen

• Nevirapine: samen met tenminste twee andere antiretrovirale middelen; ook als monotherapie ter preventie van HIV transmissie van zwangere moeder naar kind (combinatie therapie (AZT + 3TC) echter geprefereerd)

Bijwerkingen

• Efavirenz: vooral centrale verschijnselen, m.n. gedurende de eerste maanden van de behandeling (versuftheid, slapeloosheid, duizeligheid, nachtmerries, verwardheid, concentratieverlies, vergeetachtigheid, agitatie, hallucinaties, waandenkbeelden, euforie, depressies

• Nevirapine: jeuk, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, hoofdpijn, diarree, buikpijn, spierpijne

Proteaseremmers

Werkingsmechanisme ???

vb?5

• Remming van de activiteit van het enzym protease, hetwelk translatieproducten van het virale RNA/DNA (d.w.z. de virale polypeptideketens) knipt tot functionele eiwitten

•Het eindresultaat is, dat er geen eiwitten (o.a. manteleiwitten) beschikbaar zijn voor de assemblage van complete, intacte virussen

Voorbeelden

• Indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir en ritonavir

• Ritonavir wordt in lage doseringen als een booster toegepast voor indinavir, lopinavir, nelfinavir of saquinavir

• De lage hoeveelheid ritonavir heeft zelf geen therapeutische effectiviteit, maar het vertraagt metabolisering door de lever van de andere proteaseremmers waardoor hun antivirale activiteit toeneemt

Proteaseremmers

Toepassingen ?

Bijwerkingen ?

Toepassingen:Samen met twee NRTI’s en low-dose ritonavir als booster Bijwerkingen

• Behandeling met (combinaties met) proteaseremmers kan leiden tot een syndroom bestaande uit lipodystrofie (re-distributie van het lichaamsvet, bijv. minder onderhuids vet, maar meer vet rond het abdomen, de schouders en de heupen, alsmede vergroting van de borsten) en het optreden van .metabole veranderingen zoals hyperlipedemie, insuline resistentie en hyperglycemie, alsmede nierstenen

Entry inhibitors

Werkingsmechanisme?

Voorbeeld ?Toepassing?

Verhindering van de fusie van het HIV met de gastheercel zodat wordt voorkomen dat het virus gezonde cellen binnendringt en infecteert

Voorbeeld: Enfuvirtide (Fuzeon®, T-20) =>Formulering: poeder t.b.v. SC injectie

Toepassing:

• In de tweede lijn samen met tenminste twee andere antiretrovirale middelen Toxische effecten

• Irritatie en pijn op de plek van de injectie, allergische reactie