TLR

Quel est la fonction des TLR au sein de l’organisme? Pourquoi on qualifie les cellules cancéreuses comme du soi modifié? Quels sont les cancers avec le plus de mutations et les cancers qui en présentent le moins? Quels types de mutations peut-on avoir?

Les TLR permettent de detecter et de protéger contre des dangers venant du soi (soi modifié comme chez les cellules cancéreuses) ou encore du non-soi (pathogènes)

Les cellules cancéreuses accumulent une multitude de mutation au niveau génique en sachant que les mutations peuvent aller d’une (comme dans les cancers des enfants) à plusieurs milliers (cancers qui dependent des mutagènes et qui se mettent en place de manière plus lente par accumulation de mutations comme par exemple le cancer des poumons ou encore les mélanomes) et que ces mutations modifient la sequence et la structure des certains peptides suite à des translocations, duplications, deletions qui vont entrainer une sur ou sous expression de certains genes

Est-ce qu’on peut avoir des Ag tumoraux qui sont spécifiques à une tumeur? Si, oui donner des exemples

Les Ag embryonnaires sont-ils exprimés chez l’adulte?

Oui, par exemple dans le cancer du sein on a des Ag tumoraux qui sont surexprimés (HER2 par exemple) mais aussi dans les Ag tumoraux d’origine embryonnaire (Ag associés au développement) qui sont uniquement exprimés pendant le développement mais plus par la suite.

MAGE, BAGE et RAGE sont des genes qui sont exprimés uniquement pendant le développement embryonnaire avec MAGE joue un rôle clé dans la neurogenèse, la spermatogenèse et la régulation de la survie cellulaire et BAGE et RAGE pourraient être impliqués dans la régulation des cellules souches embryonnaires et la différenciation des cellules germinales.

Oui, les testicules et les ovaires chez l’adulte, mais uniquement dans des cellules qui n’expriment pas les molécules du CMH de classe I (comme les spermatogonies), ce qui les empêche d’être ciblées par le système immunitaire

Peut-on avoir des tumeurs induites par des infection virales?

Oui, 50% des tumeurs sont induites par des infection virales ave des retrovirus endogènes qui peuvent inspire la production d’Ag tumoraux car on aura modifications épigénétiques qui permettent l’expression de certaines proteines spécifiques

Quels sont les differences entre l’immunité innée et l’immunité adaptative? Quels cellules peuvent induire une réponse inflammatoire? Les macrophages expriment-ils plusieurs PRR? Donner des exemples

• Immunité innée → rapide et moins spécifique car on a des PRR qui vont permettre de mettre en place une reponse qui peut etre restreinte avec possibilité de mise en place de mémoire au niveau des macrophages et des monocytes

• Immunité adaptative → recombinaison des récepteurs qui va induire une spécificité accrue et une memoire car quand on a une réponse on a notion de multiplication clonale et donc on aura pas besoin d’une deuxième proliferation suite à reconnaissance de l’Ag

Toutes les cellules nucléés peuvent induire une réponse inflammatoire comme par exemple une réponse contre un agent viral avec production d’INF de type I

Oui, les macrophages exprimes une multitude de PRR

Qu’est-ce que va reconnaitre le TLR? Comment un TLR fera la difference entre les AN d’un pathogène et les AN du soi?

Le TLR va reconnaitre de motifs répétés spécifiques à un pathogènes (LPS, flagelline, peptidoglycanes, polysaccharides, les AN…)

Les methylations chez les AN des pathogènes seront ≠ de celles de notre AN (ilots CpG chez bactéries ne sont pas methylés) et pour les ARN des pathogènes, (en sachant qu’on a des ARNm, ARNr, ARNt) on aura pas de coiffe protégeant l’ARN.

On peut aussi avoir de l’ARN db à l’extérieur d’un agent viral qui va entrainer secretion INF de type I mais aussi d’autres cytokines nécessaires à la reconnaissance et réponse contre pathogènes

Quels mécanismes de la réponse immunitaire innée est mis en place tout de suite lors du début de l’infection? Quels conformation ont ces domaines de reconnaissance des bactéries?

On a l’activation du complement, en sachant que le complement est constitué de proteines solubles circulantes qui vont permettre la prise en charge des pathogènes, surtout la voie des lectines (la lectine liant le mannose et les ficolines forment des complexes avec les protéases à sérine et reconnaissent des hydrates de carbone particuliers sur les surfaces microbiennes)

Elles présentent des domaines hélice alpha et des domaines collagènes et interaction et stabilisation par les MASP en sachant que têtes globulaires permettent reconnaissance bactéries

Combien de TLR retrouve-t-on chez l’être humain? Comment ces derniers ont été identifiés? Ont-ils tous la m̂ localisation cellulaire? Quels PAMP est reconnu par chaque TLR?

On retrouve 10 TRL chez l’humain

Ils ont été identifiés chez la drosophiles avec des TLR muté entrainant une malformation et incapacité des drosophiles à combattre une infection contre les levures

Les TLR ne sont pas tous au m̂ endroit, certains sont membranaires (1, 2, 4, 5, 6 et 10) et some endosomales (3, 7, 8 ,9) en sachant que ces derniers reconnaissent les AN

Quels structures ont les domaines extracellulaires des TLR? Comment on a dimérisation des TLR?

Au niveau extracellulaire les TLR contiennent des structures en hélice α e feuillet β qui vont contribuer à la mise en place des motifs LRR (motifs riches en leucine avec formation d’une boucle avec les chaines latérales des acides aminés hydrophobes pointes vers l’intérieur)

La dimérisation des TLR se fera grâce à un domaine intracellulaire (TIR) permettant aussi le recrutement de la protéine adaptatrice MyD88 possédante elle aussi un domaine TIR pour interaction homotypique

Quels sont les caractéristiques du TLR4? Le TLR4 peut être internalisé?

Sous le domaine TIR on peut trouver un domaine ID et juste après un death domain (DD) qui vont interagir avec IRAK1/2 (aussi domaine DD) pour activation de la voie NF-kB et la voie MAPK.

Le TLR4 interagit bcp avec les LPS via un LPS binding domain à l’aide du cofacteur MD2 permettant la dimérisation et l’activation des ≠ voies de signalisation.

Oui, grace à une protéine accessoire, il peut internalisé dans un endosome et interagir avec une autre proteines adaptatrice qui est TRIFII en sachant que l’activation va induire l’activation de la voie NF-kB et des facteurs (INF de type I)

Avec quels TLRs peut interagir les TLR2? Comment on a selection de MyD88 ou de TRIFII? Quels critères permet de créer des sous categories des TLR?

• Homodimèrisation

• TLR1/5/6 → permettant le recrutement de Myd88

NB: TLR6 peut aussi interagir avec TRIFII

La selection se fera à l’aide de la B-loop

Les TLR sont sous catégorisés selon combien et quels domaines et en extracellulaire on trouve un domaine LRR

Quels TLR retrouve-t-on au niveau des endosomes? Quels sont les caractéristiques physico-chimiques des endosomes? Quels types d’AN reconnaissent chaque TLR et quels sont les proteines adaptatrices impliqués dans la signalisation?

Au niveau des endosomes on retrouve les TLR3, 7, 8 et 9 en sachant que le pH sera acide ce qui permet une meilleure interaction des AN avec les TLR

• TLR3 → ARN db avec des histidines au niveau di site d’interaction et comme proteines de signalisation on a TRIFII

• TLR7 et 8 → ARN sb et petits fragments suite à dégradation ansi que les uridines qui lient le domaine extracellulaire (MyD88)

• TLR9 → ADN (MyD88)

Quel type cellulaire fait le pont entre l’immunité innée et adaptative et de quel façon on a activation et proliferation des LT naifs? Quel recepteur permet la migration dans les OLS?

La cellule faisant le pont entre l’immunité adaptative et innée c’est la CD qui est une CPA (aussi les macrophages mais ces derniers sont plus la pour la phagocytose et digestion bcp plus poussé grace à ≠ récepteurs) qui permet la presentation des Ag aux LT naifs (revoir schéma activation des LT par les CD, avec les 3 signaux) ce qui lui permet de proliférer (grace à secretion de IL2 et interaction entre CD80/86 + CD28 qui est le signal de survie) et puis se ≠ en sachant que la cellule dendritique remonte vers les OLS grace à la secretion des chemokines (les CD avant interaction expriment les CCR6, on passe à expression de CCR7)

Pourquoi la CD nécessite de subir une differentiation fonctionnelle en passant de l’expression de CCR6 à celle de CCR7?

Les cellules dendritiques immatures expriment CCR6, ce qui les maintient dans les tissus périphériques pour capturer les antigènes. Après activation, elles perdent CCR6 et expriment CCR7, leur permettant de migrer vers les ganglions lymphatiques en réponse aux chimiokines CCL19/CCL21. Ce switch s'accompagne de leur maturation (↑CMH-II, ↑CD80/CD86) et est essentiel pour activer les lymphocytes T et déclencher la réponse adaptative.

Quels TLR vont interagir avec les AN extracellulaires tumorales et de quel manière vont pouvoir interagir avec le TLR? Quels réponse va etre activé par la suite?

On a des recepteurs scavengers qui vont permettre l’interaction avec les AN extracellulaires tumoral pour permettre leur internalisation et induire l’activation des TLR3

On aura par la suite l’activation de la voie NF-kB (delais dans les cellules tumorales) ou encore de l’apoptose induite par la caspase 8 (voie extrinsèque car dépendante du death domain) en sachant que la mort cellulaire, m̂ l’apoptose reste immunogène (moins que la nécrose)