Ketogenese

Redegør for, hvorfor øget β-oxidation fører til ketogenese frem for øget TCA-aktivitet.

↑ Acetyl-CoA + ↑ NADH hæmmer TCA.
Oxaloacetat trækkes mod glukoneogenese → ↓ kondensation med acetyl-CoA.
→ Acetyl-CoA akkumulerer → ketogenese.

Angiv alle reaktionstrin i ketogenesen inkl. enzymer, substrater og produkter.

• 2 Acetyl-CoA → acetoacetyl-CoA (thiolase)

• acetyl-CoA → HMG-CoA (HMG-CoA syntase)

• HMG-CoA → acetoacetat + acetyl-CoA (HMG-CoA lyase)

• Acetoacetat ↔ β-hydroxybutyrat (dehydrogenase, NADH)

• Acetoacetat → acetone (spontan)

Hvad bestemmer forholdet mellem acetoacetat og β-hydroxybutyrat?

Mitokondrielt NADH/NAD⁺-forhold.
Højt NADH → forskydning mod β-hydroxybutyrat.

Forklar hvorfor leveren ikke selv kan udnytte ketonstoffer.

Mangler enzymet thiophorase → kan ikke omdanne acetoacetat til acetoacetyl-CoA.

Beskriv aktivering og udnyttelse af ketonstoffer i perifert væv (reaktioner).

β-hydroxybutyrat → acetoacetat (dehydrogenase)
Acetoacetat + succinyl-CoA → acetoacetyl-CoA (thiophorase)
Acetoacetyl-CoA → 2 acetyl-CoA (thiolase) → TCA

Hvorfor kan erytrocytter ikke bruge ketonstoffer?

Ingen mitokondrier → ingen TCA → ingen oxidation af ketonstoffer.

Angiv det hastighedsbegrænsende enzym i ketogenesen og dets regulering.

HMG-CoA syntase
Stimuleres indirekte af:
↓ insulin, ↑ glukagon → ↑ lipolyse → ↑ β-oxidation

Sammenlign HMG-CoA’s skæbne i mitokondrie vs cytosol.

Mitokondrie: HMG-CoA → acetoacetat (ketonstoffer)
Cytosol: HMG-CoA → mevalonat (HMG-CoA reduktase) → kolesterol

Forklar mekanismen bag ketoacidose.

↑ ketonstoffer (især acetoacetat og β-hydroxybutyrat) → syreophobning
→ ↓ pH → metabolisk acidose
Typisk ved insulinmangel (T1DM)

Hvorfor er β-hydroxybutyrat teknisk set ikke et “ægte” ketonstof?

Indeholder ikke en ketogruppe, men en hydroxylgruppe
→ dannes ved reduktion af acetoacetat

Beskriv koblingen mellem fedtvæv og lever i ketogenese.

Fedtvæv: lipolyse → frie fedtsyrer
Lever: β-oxidation → acetyl-CoA → ketogenese

Hvornår begynder hjernen at bruge ketonstoffer, og hvorfor?

Efter ~2–3 dages faste
For at spare glukose og reducere proteinnedbrydning

Forklar hvordan malonyl-CoA indirekte regulerer ketogenese.

Malonyl-CoA hæmmer CPT1 → ↓ transport af fedtsyrer ind i mitokondrier → ↓ β-oxidation → ↓ acetyl-CoA → ↓ ketogenese.
Lav malonyl-CoA (faste) → ↑ ketogenese.

Hvilken rolle spiller carnitin-shuttle i ketogenese?

Transport af lange fedtsyrer ind i mitokondrier via CPT1/CPT2.
Uden denne → ingen β-oxidation → ingen ketogenese.

Hvordan påvirker højt NADH pyruvatmetabolismen under ketogenese?

Pyruvat → lactat (via LDH)
→ mindre pyruvat til TCA → forstærker OAA-mangel → fremmer ketogenese.

Forklar hvorfor ketogenese er en “overflow pathway”.

Når acetyl-CoA produktion overstiger TCA-kapacitet (pga. OAA-mangel) → overskud dirigeres til ketonstoffer.

Hvilken energimæssig fordel har ketonstoffer sammenlignet med glukose i hjernen?

Reducerer behov for glukose → mindsker proteinnedbrydning (mindre glukoneogenese fra aminosyrer).

Hvordan påvirker insulin HMG-CoA syntase indirekte?

Insulin ↓ lipolyse → ↓ frie fedtsyrer → ↓ β-oxidation → ↓ substrat (acetyl-CoA) → ↓ ketogenese.

Forklar hvorfor ketogenese er øget ved alkoholindtag.

Ethanol → ↑ NADH (via alkohol- og aldehyddehydrogenase)
→ hæmmer TCA + ↑ β-hydroxybutyrat dannelse → ↑ ketogenese.

Hvilken rolle spiller succinyl-CoA i ketonstof-udnyttelse?

Donerer CoA til acetoacetat via thiophorase → acetoacetyl-CoA.
Kobler TCA til ketonstofmetabolisme.

Hvorfor er ketonstoffer vandopløselige, og hvorfor er det vigtigt?

Kræver ikke lipoproteiner/albumin → hurtig transport i blod → effektiv energilevering.

Hvordan påvirker langvarig faste enzymekspression i ketogenese?

Opregulering af HMG-CoA syntase → øget kapacitet for ketonstofproduktion.

Forklar forskellen i energitæthed mellem fedtsyrer og ketonstoffer.

Fedtsyrer → højere energitæthed, men kræver transport/binding
Ketonstoffer → lavere, men mere tilgængelige og hurtigere brugbare.

Hvordan påvirker OAA-mangel specifikt citratsyntase-reaktionen?

↓ OAA → ↓ kondensation med acetyl-CoA → ↓ citrat → TCA bremses → ketogenese favoriseres.

Forklar hvorfor ketonstoffer kan krydse blod-hjerne-barrieren.

Transporteres via monocarboxylate transporters (MCT) → opreguleres ved faste.

Hvordan ændres substratvalg i muskel under længere faste ift. ketonstoffer?

Tidligt: bruger ketonstoffer
Senere: sparer ketonstoffer til hjernen → skifter tilbage til fedtsyrer.

Hvad er den biokemiske konsekvens af defekt i HMG-CoA lyase?

↓ ketonstoffer + ophobning af HMG-CoA → hypoglykæmi (manglende alternativ energi)

Forklar hvorfor ketogenese ikke kræver ATP direkte.

Drives af højenergi thioesterbindinger i acetyl-CoA og flux fra β-oxidation.