HC 3

Kanker biologie 3, Hallmarks of cancer en metastasering

Wat zijn de hallmarks of cancer?

Kenmerkende biologische eigenschappen die tumorcellen verwerven tijdens kankerontwikkeling.

Welke twee processen maken de verwerving van hallmarks mogelijk?

Genoominstabiliteit/mutatie en tumorpromoverende inflammatie.

Wat betekent de hallmark Sustaining proliferative signaling?

In stand houden van proliferatieve signalering.

Wat betekent de hallmark Evading growth suppressors?

Ontwijken van groeiremming.

Wat betekent de hallmark Avoiding immune destruction?

Ontwijken van immuundestructie.

Wat betekent de hallmark Enabling replicative immortality?

Replicatieve onsterfelijkheid.

Wat betekent de hallmark Tumor-promoting inflammation?

Tumorpromoverende ontsteking.

Wat betekent de hallmark Activating invasion and metastasis?

Activeren van invasie en metastase.

Wat betekent de hallmark Inducing angiogenesis?

Induceren van angiogenese.

Wat betekent de hallmark Genome instability and mutation?

Genoominstabiliteit en mutaties.

Wat betekent de hallmark Resisting cell death?

Weerstaan van celdood.

Wat betekent de hallmark Deregulating cellular energetics?

Ontregelen van de cellulaire energiehuishouding.

Wat is de belangrijkste klinische nadruk van HC3?

Invasie en metastasering bepalen in belangrijke mate de uitkomst van kanker.

Waarom kunnen normale somatische cellen niet onbeperkt delen?

Hun telomeren verkorten; uiteindelijk treedt replicatieve senescentie op.

Wat is replicatieve senescentie?

Blijvende proliferatiestop: de cel blijft metabool actief maar kan niet terugkeren in de celcyclus.

Waarvan hangt het aantal mogelijke celdelingen af?

Soort, weefseltype en leeftijd van het organisme.

Wat zijn telomeren?

Repetitieve DNA-sequenties aan chromosoomuiteinden die deze uiteinden beschermen.

Welke herhaalsequentie zit in humane telomeren?

TTAGGG.

Hoe lang zijn humane telomeren volgens de slides?

Ongeveer 5–15 kilobasen.

Waarom verkorten telomeren bij herhaalde celdeling?

De uiteinden van lineair DNA kunnen niet volledig worden gerepliceerd.

Wat is telomerase?

Een enzymcomplex dat telomerische DNA-herhalingen aan chromosoomuiteinden toevoegt.

Welke component van telomerase heeft reverse-transcriptaseactiviteit?

TERT.

Hoe is telomerase doorgaans actief in somatische cellen?

Meestal afwezig of zeer laag.

In welke cellen is telomerase relatief actief?

Onder andere embryonale stamcellen en veel kankercellen.

Wat gebeurt er na ernstige telomeerverkorting?

Senescentie of crisis met celdood/genoominstabiliteit.

Hoe omzeilen veel tumoren replicatieve senescentie?

Ze reactiveren telomerase/TERT en stabiliseren hun telomeren.

Wat is het gevolg van TERT-activatie in tumorcellen?

Stabielere telomeren en langdurig doorgaan met delen.

Waarom is telomerase een therapeutisch aangrijpingspunt?

Remming kan het delingsvermogen van tumorcellen beperken.

Wat illustreert de grafiek op HC3-slide 4?

Telomeren worden korter met delingen; na crisis kunnen kankercellen ze stabiliseren.

Wat is angiogenese?

Vorming van nieuwe bloedvaten uit bestaande vaten.

Waarom heeft een groeiende tumor angiogenese nodig?

Aanvoer van zuurstof/voedingsstoffen en afvoer van afvalproducten.

Wat begrenst de grootte van een tumor zonder angiogenese?

Diffusie van zuurstof en voedingsstoffen is onvoldoende in het tumorcentrum.

Wat betekent de angiogenic switch?

Omslag naar netto pro-angiogene signalering die vaatgroei op gang brengt.

Welke vier angiogenesepromotoren staan op de slides?

VEGF, PDGF, FGF en angiopoëtine.

Welke drie remmers van angiogenese staan op de slides?

Trombospondine, angiostatine en endostatine.

Welke groeifactor stimuleert vooral endotheelcellen?

VEGF.

Waarom kan angiogenese metastasering bevorderen?

Tumorcellen krijgen gemakkelijker toegang tot de bloedbaan.

Wat is de relatie tussen angiogenese en tumorprogressie?

Nieuwe vaten maken verdere groei en verspreiding mogelijk.

Welke therapeutische strategie past bij deze hallmark?

Remmen van VEGF-signaaltransductie.

Wat betekent resisting cell death?

Kankercellen vermijden geprogrammeerde celdood ondanks schadelijke signalen.

Welke twee hoofdwegen voor apoptose zijn er?

Intrinsieke (mitochondriale) en extrinsieke (death-receptor) route.

Wat triggert de intrinsieke apoptoseroute?

Bijvoorbeeld DNA-schade, straling, chemicaliën of cellulaire stress.

Welke tumorsuppressor stimuleert apoptose bij DNA-schade?

p53.

Welke eiwitten zijn pro-apoptotisch bij mitochondriën?

Onder andere BAX, BAK en BID.

Wat gebeurt er bij permeabilisatie van mitochondriën?

Cytochroom c komt vrij in het cytoplasma.

Welk eiwit vormt met cytochroom c een apoptosoom?

APAF1.

Welke initiatorcaspase hoort bij de intrinsieke route?

Caspase 9.

Welke initiatorcaspase hoort bij de extrinsieke route?

Caspase 8.

Welk voorbeeld van extrinsieke apoptosesignalering staat op de slide?

Fas-ligand bindt Fas/CD95 op de cel.

Wat is het death-inducing signaling complex (DISC)?

Receptor-geassocieerd complex dat na doodssignalen caspase 8 activeert.

Welke caspase voert apoptose stroomafwaarts uit?

Onder andere caspase 3.

Wat doen BCL-2, BCL-XL en MCL-1?

Ze remmen mitochondriale apoptose.

Hoe kan verlies van p53 apoptose blokkeren?

Pro-apoptotische genexpressie na DNA-schade neemt af.

Hoe verhindert overexpressie van BCL-2 apoptose?

Ze belemmert mitochondriale vrijgave van cytochroom c.

Hoe kan een defect in APAF1 apoptose verhinderen?

Apoptosoomvorming en activatie van caspase 9 raken verstoord.

Wat is het effect van verhoogde apoptoseremmers?

Caspaseactivatie en dus apoptose worden tegengewerkt.

Hoe kan een defect aan de extrinsieke route tumoroverleving vergroten?

Verlies van Fas/DISC-signalen voorkomt activatie van caspase 8.

Wat is een mogelijk antikankerdoelwit in de apoptoseroute?

Pro-apoptotische BH3-mimetica.

Wat is het Warburgeffect?

Tumorcellen zetten veel glucose via glycolyse om in lactaat, ook bij zuurstofaanbod.

Wat gebeurt er met glucose tijdens glycolyse?

Het wordt omgezet naar pyruvaat.

Welke route levert in normaal gedifferentieerd weefsel veel ATP?

Mitochondriale oxidatieve fosforylering.

Waarin zetten veel tumorcellen pyruvaat bij voorkeur om?

Lactaat.

Hoeveel pyruvaat gaat in het schema ongeveer richting lactaat?

Circa 85% bij tumor-/prolifererend weefsel.

Hoeveel stroomt volgens het schema naar oxidatieve fosforylering?

Circa 5% in tumor-/prolifererend weefsel.

Waarvoor wordt circa 10% van de glucose-intermediairen gebruikt?

Bouwstenen voor biosynthese en snelle celgroei.

Waarom is glycolyse nuttig voor snel delende tumorcellen?

Levert metabolieten voor opbouw van DNA, eiwitten en lipiden.

Hoe compenseren tumorcellen minder ATP per glucose?

Door verhoogde glucoseopname en verhoogde glycolysesnelheid.

Welke andere brandstof dan glucose kan tumorgroei ondersteunen?

Glutamine.

Welk metabool bijproduct kan angiogenese stimuleren?

Lactaat.

Welke scan maakt gebruik van verhoogde glucoseopname?

18F-FDG-PET.

Wat laat de PET-afbeelding op slide 13 zien?

Gebieden met verhoogde opname van de glucose-analoog FDG.

Waarom kan FDG-PET ook buiten tumoren aankleuren?

Ook normaal of ontstoken weefsel kan veel glucose gebruiken.

Welke antikankerstrategie is op deze hallmark gericht?

Remming van aerobe glycolyse.

Wat is metastasering?

Verspreiding van tumorcellen naar nieuwe locaties met vorming van secundaire tumoren.

Wie formuleerde de seed-and-soilhypothese?

Stephen Paget (1889).

Wat stelt de seed-and-soilhypothese?

Tumorcellen gedijen alleen in organen met een gunstige micro-omgeving.

Wat betekent seed in de seed-and-soilhypothese?

Verspreide tumorcel.

Wat betekent soil in de seed-and-soilhypothese?

Geschikt doelorgaan/micro-omgeving.

Wie wordt geassocieerd met de mechanische metastasetheorie?

James Ewing.

Wat stelt de mechanische theorie?

Circulatiepatronen en mechanische factoren bepalen mede welke organen metastasen krijgen.

Hoe verhouden seed-and-soil en mechanische theorie zich?

Beide dragen bij aan orgaanspecificiteit van metastasen.

Welke metastasevoorkeur kan prostaatkanker vertonen?

Vooral het skelet/botten.

Waarom ondersteunt orgaanvoorkeur de seed-and-soilhypothese?

Niet alle circulerende tumorcellen groeien in elk orgaan even goed.

Wie ontwikkelde een klassiek model voor het metastaseproces?

Isaiah Fidler.

Wat is de eerste stap in het Fidler-metastasemodel?

Progressieve groei van de primaire tumor.

Welke stap volgt op progressieve groei voor bloedvoorziening?

Vascularisatie/angiogenese.

Welke twee stappen gaan vaak vooraf aan binnendringen in vaten?

Invasie en loslating van tumorcellen.

Wat is intravasatie?

Binnendringen van tumorcellen in bloed- of lymfevaten.

Wat betekent embolisatie in metastasering?

Tumorcellen verplaatsen zich, soms in clusters, door de circulatie.

Waarom moeten tumorcellen in de bloedbaan weerstand bieden?

Ze ondervinden schuifkrachten en immuunafweer.

Wat betekent arrestatie van tumorcellen?

Vastlopen of aanhechten in vaten van een doelorgaan.

Wat is extravasatie?

Uittreden van tumorcellen uit een bloedvat naar omliggend weefsel.

Wat volgt na extravasatie voor een succesvolle metastase?

Ontsnappen aan afweer, koloniseren en doorgroeien.

Waarom is metastasering inefficiënt?

Slechts een zeer klein deel van de vrijgekomen tumorcellen vormt metastasen.

Kunnen verschillende klonen verschillende metastasestappen uitvoeren?

Ja; hun verschillende eigenschappen bepalen welke stappen ze kunnen doorlopen.

Waarom is kolonisatie van een nieuw orgaan lastig?

Tumorcellen moeten overleven in een andere micro-omgeving en opnieuw groeien.

Waardoor kunnen primaire tumor en metastasen genetisch verschillen?

Selectie en verdere mutaties in uiteenlopende tumorcelklonen.

Wat is tumorheterogeniteit?

Verschillen in genetische kenmerken, eiwitexpressie, uiterlijk of gedrag van tumorcellen.

Wat is intratumorale heterogeniteit?

Verschillen tussen cellen of klonen binnen één tumor.

Wat is intertumorale heterogeniteit?

Verschillen tussen afzonderlijke tumoren.