Farmacologia Clinica e Speciale: Anestetici, Analgesici, Antitrombotici ed Emergenze

Flashcard di terminologia e concetti chiave basate sulle lezioni di Farmacologia: anestesia generale, anestetici locali, gestione del dolore con oppioidi, antinfiammatori (FANS/FAS), miorilassanti, farmaci antitrombotici, farmaci d'emergenza cardio-respiratoria e tossicologia clinica con antidoti.

Anestesia generale

Stato di perdita di coscienza farmacologicamente indotta, reversibile, causato da depressione del sistema nervoso centrale (SNC) e caratterizzato da assenza di risposta e percezione agli stimoli; persegue quattro obiettivi principali: amnesia, ipnosi, analgesia e miorisoluzione.

Recettori GABA-A nell'anestesia

Canali ionici inibitori la cui apertura permette l'ingresso di ioni cloruro ($Cl^-$), provocando iperpolarizzazione della membrana neuronale e riducendo l'eccitabilità; il potenziamento di questa trasmissione produce miorilassamento, sedazione e amnesia (es. Propofol, Benzodiazepine, Barbiturici).

Recettore NMDA

Recettore eccitatorio del glutammato il cui blocco (o del suo sito della glicina) riduce l'ingresso di $Ca^{2+}$ e $Na^+$, deprimendo l'eccitazione neuronale e favorendo la perdita di coscienza e l'analgesia (es. Ketamina, Protossido d'azoto).

Locus Coeruleus

Piccolo nucleo del tronco encefalico e principale fonte cerebrale di noradrenalina, coinvolto nella veglia e nell'attenzione; l'inattivazione dei suoi neuroni tramite recettori accoppiati a proteine G favorisce una marcata sedazione (es. Dexmedetomidina).

Fasi dell'anestesia generale

Sequenza clinica articolata in: 1. Preparazione/pre-anestesia (ansiolisi con Midazolam, riduzione secrezioni con Atropina, prevenzione nausea con Metoclopramide); 2. Induzione; 3. Mantenimento (con volatili o TIVA); 4. Risveglio (con ossigeno e decurarizzazione); 5. Post-operatorio (controllo del dolore e antiemetici).

Stadi di profondità dell'anestesia (Guedel)

Quattro stadi valutati tramite riflessi, tono muscolare ed emodinamica: Stadio I (analgesia e amnesia), Stadio II (eccitazione e delirium, da bypassare rapidamente), Stadio III (anestesia chirurgica idonea all'intervento) e Stadio IV (paralisi bulbare critica con depressione dei centri vitali).

Ridistribuzione degli anestetici endovenosi

Processo farmacocinetico per cui i farmaci lipofili passano rapidamente dal sangue ai tessuti ad alta perfusione (cervello, cuore) inducendo l'effetto ipnotico, per poi ridistribuirsi verso tessuti meno perfusi (muscolo e tessuto adiposo), riducendo la concentrazione plasmatica.

Tiopentale

Barbiturico ad azione ultra-breve con onset di 10–30 secondi e durata di 5–8 minuti; utilizzato per l'induzione e in neuroanestesia poiché riduce il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica, ma inadatto al mantenimento per accumulo adiposo.

Propofol

Sedativo-ipnotico endovenoso formulato come emulsione lipidica con soia, potenziatore del recettore GABA-A con onset di 30–60 secondi; privo di attività analgesica, provoca ipotensione, possiede proprietà antiemetiche e può scatenare la PRIS in infusioni prolungate ad alte dosi.

Sindrome da infusione di propofol (PRIS)

Grave e rara complicanza associata a infusioni prolungate di propofol ad alte dosi, caratterizzata clinicamente da acidosi metabolica, rabdomiolisi, insufficienza cardiaca, bradicardia, aritmie e insufficienza renale.

Etomidato

Ipnotico endovenoso puro privo di attività analgesica, ideale per l'induzione in pazienti con instabilità cardiovascolare grazie all'impatto minimo su pressione e contrattilità; inibisce l'enzima $11\beta$-idrossilasi riducendo cortisolo e aldosterone.

Ketamina

Anestetico e analgesico dissociativo, antagonista non competitivo dei recettori NMDA; mantiene i riflessi delle vie aeree, stimola il sistema simpatico aumentando pressione e frequenza cardiaca, esercita broncodilatazione e può causare allucinazioni o deliri al risveglio.

Dexmedetomidina

Agonista selettivo dei recettori $\alpha_2$-adrenergici impiegato in terapia intensiva per sedazione cosciente senza causare significativa depressione respiratoria; riduce il rilascio di noradrenalina ma può indurre bradicardia e ipotensione dose-dipendenti.

Benzodiazepine

Farmaci che modulano allostericamente i recettori GABA-A aumentando la frequenza di apertura del canale del cloro esclusivamente in presenza di GABA; presentano proprietà ansiolitiche, ipnotiche, miorilassanti e anticonvulsivanti (es. Midazolam, Diazepam, Lorazepam).

Flumazenil

Antagonista competitivo specifico del sito delle benzodiazepine sul recettore GABA-A, impiegato in emergenza per revertire la sedazione o il coma da sovradosaggio di benzodiazepine.

Differenza tra barbiturici e benzodiazepine

Le benzodiazepine aumentano la frequenza di apertura del canale del cloro solo in presenza di GABA, mentre i barbiturici prolungano la durata di apertura e ad alte dosi aprono direttamente il canale anche senza GABA, comportando un rischio nettamente superiore di coma e depressione respiratoria.

Concentrazione Minima Alveolare (MAC)

Misura di potenza degli anestetici inalatori corrispondente alla concentrazione alveolare minima (a 1 atm) necessaria per prevenire la risposta motoria allo stimolo chirurgico nel 50% dei pazienti; stimata clinicamente monitorando la concentrazione di fine espirazione (end-tidal).

Sevoflurano

Anestetico inalatorio alogenato a bassa solubilità ematica con induzione e risveglio rapidi, non irritante e privo di odore pungente, ampiamente impiegato in pediatria; a contatto con calce sodata disidratata può degradarsi nel nefro tossico Compound A.

Protossido d'azoto ($N_2O$)

Gas anestetico non alogenato con eccellenti proprietà analgesiche ma debole potere anestetico, antagonista NMDA; può diffondere nelle cavità chiuse corporee espandendole ed è controindicato nel pneumotorace, nell'ostruzione intestinale e nei deficit di vitamina B12.

Meccanismo d'azione degli anestetici locali

Blocco reversibile dei canali del sodio voltaggio-dipendenti dal lato intracellulare della membrana neuronale, che riduce l'ingresso di $Na^+$, impedisce la depolarizzazione e arresta la generazione e propagazione del potenziale d'azione lungo la fibra nervosa.

Ordine di blocco delle fibre nervose

Sequenza temporale con cui gli anestetici locali inibiscono le fibre: prima le fibre B (piccole e mieliniche, vegetative), seguite dalle fibre C (amieliniche, dolore sordo e caldo), fibre A-$\delta$ (dolore rapido e freddo), fibre A-$\beta$ (tatto e pressione) e infine fibre A-$\alpha$ (motricità).

Ammino-ammidi vs Ammino-esteri

Le ammidi (es. Lidocaina, Bupivacaina, Mepivacaina) vengono metabolizzate a livello epatico dal citocromo P450 e presentano minima allergenicità; gli esteri (es. Procaina, Tetracaina, Cocaina) sono idrolizzati dalla pseudocolinesterasi plasmatica producendo acido para-aminobenzoico (PABA), responsabile di frequenti reazioni allergiche.

Ruolo dei vasocostrittori con anestetici locali

L'aggiunta di adrenalina/epinefrina induce vasocostrizione locale, rallentando l'assorbimento sistemico del farmaco, prolungando la durata dell'anestesia e riducendo il sanguinamento e la tossicità sistemica; è controindicata nei distretti con circolazione terminale (dita, orecchie, naso, pene).

Terapia lipidica di salvataggio (Lipid Sink)

Trattamento d'emergenza con emulsione lipidica endovenosa (es. Intralipid) per la tossicità sistemica da anestetici locali (LAST); i lipidi plasmatici sequestrano l'anestetico lipofilo libero circolante, riducendo le concentrazioni attive a livello cardiaco e cerebrale.

Sistema nocicettivo e via spinotalamica

Asse neuronale ascendente preposto alla trasmissione del dolore: il primo neurone conduce lo stimolo dalla periferia al corno dorsale del midollo spinale, il secondo decussa e sale lungo la via spinotalamica fino al talamo, e il terzo proietta dal talamo alla corteccia somatosensoriale.

Teoria del Gate Control

Modello di modulazione spinale in cui la stimolazione delle fibre A-$\beta$ a largo diametro (tatto e pressione) attiva interneuroni inibitori nella sostanza gelatinosa di Rolando, chiudendo il 'cancello' e attenuando la trasmissione dei segnali nocicettivi veicolati da fibre A-$\delta$ e C.

Morfina e suoi metaboliti

Oppiaceo naturale agonista pieno dei recettori $\mu$ privo di effetto tetto; metabolizzato nel fegato in Morfina-6-glucuronide (M6G), dotato di potente attività analgesica, e Morfina-3-glucuronide (M3G), privo di analgesia e neurotossico (causa mioclono e agitazione).

Triade dell'overdose da oppioidi

Quadro clinico d'emergenza caratterizzato da miosi puntiforme, grave depressione respiratoria e alterazione/riduzione dello stato di coscienza fino al coma profondo, reversibile con la somministrazione tempestiva di naloxone.

Metadone

Oppioide sintetico a lunga emivita (12–40 ore), agonista pieno $\mu$, antagonista dei recettori NMDA e bloccante della ricaptazione di serotonina e noradrenalina; impiegato nel dolore cronico refrattario e nei programmi di disassuefazione da eroina, richiede controllo dell'intervallo QT.

Fentanil

Oppioide sintetico 70–100 volte più potente della morfina, dotato di elevatissima lipofilia con rapido attraversamento della barriera ematoencefalica; non stimola il rilascio di istamina ed è impiegato in anestesia e nel dolore oncologico tramite formulazioni transdermiche.

Tramadolo

Oppioide debole sintetico a duplice meccanismo: agonista dei recettori $\mu$ e inibitore della ricaptazione di serotonina e noradrenalina; metabolizzato dal CYP2D6 in O-desmetiltramadolo, può abbassare la soglia convulsiva e causare sindrome serotoninergica.

Buprenorfina

Oppioide semisintetico agonista parziale dei recettori $\mu$ e antagonista dei recettori $\kappa$; presenta un effetto tetto sull'analgesia e sulla depressione respiratoria, alta affinità recettoriale con lento distacco, ed è utilizzata nel dolore cronico e nella dipendenza.

Naloxone vs Naltrexone

Il Naloxone è un antagonista oppioide competitivo ad azione rapida e breve durata (30–80 minuti) impiegato in acuto nell'overdose endovenosa; il Naltrexone ha lunga durata d'azione ed è utilizzato per via orale o depot nella prevenzione delle ricadute in pazienti già disintossicati.

Ciclossigenasi (COX)

Enzimi che convertono l'acido arachidonico in prostaglandine: COX-1 è costitutiva e protegge la mucosa gastrica, l'emostasi renale e la funzione piastrinica; COX-2 è inducibile dagli stimoli infiammatori; COX-3 è presente a livello del SNC e regola dolore e termogenesi.

Corticosteroidi (FAS)

Farmaci antinfiammatori steroidei che legano recettori intracellulari interagendo con i Glucocorticoid Response Elements (GRE) nel nucleo e inibiscono la fosfolipasi $A_2$, bloccando sia la via delle cicloossigenasi (prostaglandine) sia quella delle lipossigenasi (leucotrieni).

Paracetamolo e metabolita NAPQI

Analgesico e antipiretico centrale che inibisce la COX-3; a dosi terapeutiche viene glucuronato e solfatato per il 95%, mentre il 5–10% è trasformato dal CYP2E1 in N-acetil-p-benzochinone imina (NAPQI), che in caso di sovradosaggio esaurisce il glutatione causando necrosi epatica trattabile con N-acetilcisteina (NAC).

Miorilassanti ad azione centrale

Farmaci che deprimono l'eccitabilità neuronale e i riflessi polisinaptici nel midollo spinale o nel tronco encefalico potenziando GABA o glicina, riducendo le contratture muscolari dolorose e la spasticità ma provocando sedazione (es. Baclofene, Tizanidina, Tiocolchicoside).

Tossina botulinica

Neurotossina prodotta da Clostridium botulinum che inibisce il rilascio presinaptico di acetilcolina scindendo proteine del complesso SNARE (come SNAP-25); determina paralisi flaccida focale con effetto dopo 2–3 giorni, picco a 1–3 settimane e durata di 3–6 mesi.

Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti

Antagonisti competitivi dell'acetilcolina sui recettori nicotinici $N_2$ della placca motrice (es. Rocuronio, Vecuronio); impediscono l'apertura dei canali del sodio e la contrazione, invertibili farmacologicamente con inibitori dell'acetilcolinesterasi (Neostigmina) o con Sugammadex.

Succinilcolina

Bloccante neuromuscolare depolarizzante che stimola in modo prolungato i recettori nicotinici $N_2$, causando una breve fase di fascicolazioni muscolari seguita da blocco per desensibilizzazione dei canali; rapida insorgenza e breve durata, ma a rischio di iperkaliemia e ipertermia maligna.

Dantrolene

Miorilassante ad azione diretta che inibisce il recettore rianodinico (RyR1) bloccando il rilascio di ioni calcio ($Ca^{2+}$) dal reticolo sarcoplasmatico nella fibra muscolare; rappresenta l'antidoto salvavita nell'ipertermia maligna scatenata da anestetici volatili o succinilcolina.

Cascata coagulativa ed emostasi secondaria

Processo enzimatico a cascata in cui la via intrinseca (fattori XII, XI, IX, VIII, misurata con aPTT) e la via estrinseca (fattore tissutale e fattore VII, misurata con PT/INR) convergono sulla via comune (fattore Xa), che converte la protrombina in trombina, la quale trasforma il fibrinogeno in fibrina stabilizzata.

Aspirina (antiaggregante)

FANS che acetila e inattiva irreversibilmente la COX-1 piastrinica, azzerando la sintesi di trombossano $A_2$ ($TXA_2$) per l'intera durata di vita della piastrina (7–10 giorni); somministrata a basso dosaggio (75–100 mg/die) in prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria.

Antagonisti del recettore P2Y12

Farmaci antiaggreganti che impediscono all'ADP di legarsi al recettore $P2Y_{12}$, mantenendo elevati i livelli di cAMP intrapiastrinico; comprendono le tienopiridine irreversibili (Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidina) e i composti reversibili (Ticagrelor per os, Cangrelor e.v.).

Warfarin

Anticoagulante orale cumarinico che inibisce l'enzima vitamina K epossido reduttasi, impedendo la gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX, X e delle proteine C e S; richiede monitoraggio continuo dell'INR (target 2–3) e viene antagonizzato da vitamina K o plasma fresco congelato.

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO/DOAC)

Anticoagulanti orali ad azione diretta con risposta prevedibile a dose fissa che non richiedono monitoraggio dell'INR; comprendono gli inibitori diretti del fattore Xa (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) e l'inibitore diretto della trombina (Dabigatran, antagonizzato da Idarucizumab).

Eparine (UFH vs LMWH)

L'eparina non frazionata (UFH) potenzia l'antitrombina III inattivando sia la trombina (IIa) sia il fattore Xa, richiede monitoraggio dell'aPTT ed è neutralizzata da protamina solfato; l'eparina a basso peso molecolare (LMWH, es. Enoxaparina) inattiva selettivamente il fattore Xa, ha cinetica più prevedibile e minor rischio di HIT.

Fibrinolisi e farmaci fibrinolitici

Processo enzimatico fisiologico deputato alla dissoluzione del coagulo mediante conversione del plasminogeno in plasmina da parte di attivatori endogeni (t-PA, uPA) o esogeni (Alteplasi, Reteplasi, Streptochinasi); l'attività fibrinolitica eccessiva può essere inibita da acido tranexamico.

Amiodarone

Antiaritmico di classe III con blocco prevalente dei canali del potassio che prolunga il potenziale d'azione e il periodo refrattario; impiegato nell'arresto cardiaco (300 mg dopo il terzo shock) e nelle tachiaritmie, ha emivita di 40–60 giorni e può dare tossicità tiroidea, polmonare, epatica e cutanea.

Sindrome colinergica

Tossidromo causato dall'iperstimolazione da eccesso di acetilcolina (organofosforici, insetticidi, veleni), con scialorrea, lacrimazione, miosi, bradicardia, broncospasmo, diarrea e fascicolazioni muscolari; trattata con Atropina (sintomi muscarinici) e Pralidossima (riattivatore dell'acetilcolinesterasi).