Cellekommunikation - RTK - kap 16

Giv tre eksempler på plasmamembran-lokaliserede receptorer, og forklar kort, hvordan de fungerer.

Ionkanal-koblede receptorer åbner eller lukker en ionkanal ved binding af et signalmolekyle, G-protein-koblede receptorer aktiverer et G-protein, som sender signalet videre i cellen, og enzymkoblede receptorer aktiverer enzymaktivitet enten i selve receptoren eller i et enzym, der er associeret med receptoren, hvilket igangsætter intracellulær signalering.

Hvordan afgør ekstracellulære signaler en celles skæbne?

Kombinationen af ekstracellulære signaler, som binder til cellens forskellige receptorer, afgør, om cellen overlever, vokser og deler sig eller differentierer, mens mangel på de nødvendige signaler kan føre til apoptose.

hvad er en sekundær messenger

En sekundær messenger er et lille intracellulært signalmolekyle, hvis koncentration ændres ved aktivering af en signalvej, og som viderefører og kan forstærke signalet ved at regulere aktiviteten af andre proteiner, eksempelvis proteinkinaser. Eksempler er cAMP, cGMP, Ca²⁺, IP₃ og DAG.

Hvordan fungerer en guanylylcyklase-receptor?

Plamsmamembran enzymkoblede receptorer. Når ANP binder til guanylylcyklase-receptoren, aktiveres receptoren og omdanner GTP til cGMP via sine guanylylcyklase-domæner, hvorefter cGMP fungerer som second messenger og aktiverer proteinkinase G (PKG), som kan fosforylere og aktivere målproteiner, mens cGMP nedbrydes af fosfodiesteraser, især PDE5, som kan hæmmes af Viagra.

Hvordan fungerer intracellulære receptorer?

Små hydrofobe signalmolekyler som steroidhormoner kan passere plasmamembranen og binde til en intracellulær receptor i cytosolen eller cellekernen, hvilket ændrer receptorens konformation og aktiverer den, hvorefter receptor-signal-komplekset bevæger sig ind i cellekernen og binder til en regulatorisk DNA-sekvens, hvor det aktiverer transskriptionen af bestemte gener.

Hvordan kan intracellulære receptorer regulere genekspressionen med og uden signalmolekyle?

Intracellulære receptorer kan regulere genekspressionen både med og uden et bundet signalmolekyle, da nogle receptorer hæmmer transskriptionen uden signalmolekyle og aktiverer den, når signalmolekylet binder.

Hvad sker der med et protein ved fosforylering?

Ved fosforylering overfører en proteinkinase en fosfatgruppe fra ATP til serin-, threonin- eller tyrosinrest på et protein, hvilket kan ændre proteinets konformation og dermed enten øge eller reducere dets aktivitet.

Hvordan kan man med Western blotting undersøge, om et protein er fosforyleret?

Ved Western blotting adskilles proteinerne ved gelelektroforese og overføres til en membran, hvor et fosfo-specifikt antistof binder til en bestemt fosforyleret protein, hvorefter antistoffet detekteres, så man kan påvise, om dette protein er fosforyleret

Hvordan aktiveres RTK’er, og hvordan sendes signalet videre?

RTK - receptor tyrosin kinaser, har typisk kun ét transmembrant segment, som ikke i sig selv kan overføre signalet over membranen. Binding af et signalmolekyle får to RTK-monomerer til at dimerisere, så deres cytosoliske tyrosinkinase-domæner bringes tæt sammen og krydsfosforylerer tyrosiner på hinanden ved hjælp af ATP. Hvorefter intracellulære signalproteiner med SH2-domæner binder til de fosforylerede tyrosiner, aktiveres, oftes ved selv at blive fosforyleret og fører signalet videre i cellen.

Hvilke funktioner har insulinreceptoren og IGF-1-receptoren?

Insulinreceptoren er en RTK, der er vigtig for regulering af kroppens metabolisme, herunder glukose- og lipidstofskiftet, mens IGF-1-receptoren er en RTK, der især er vigtig for kroppens længdevækst.

Hvordan organiseres signalproteiner omkring en aktiveret RTK?

Signalproteiner og adaptorproteiner binder til den aktiverede RTK og til hinanden gennem forskellige interaktionsdomæner, så der dannes en krydsbundet matrix af signalproteiner ved plasmamembranen, også kaldet et biomolekylært kondensat, som samler proteinerne og fremmer signaleringen.

Hvordan aktiveres og inaktiveres Ras nedstrøms for en aktiveret RTK?

Ras er en monomerisk GTPase, som er forankret i plasmamembranen via et lipid-anker. Når RTK aktiveres, binder et adaptorprotein til receptoren og rekrutterer Ras-GEF, som aktiverer Ras ved at fremme udskiftningen af GDP med GTP, hvorefter Ras kan videreføre signalet. Ras inaktiveres igen, når GAP stimulerer hydrolysen af GTP til GDP.

Hvordan videreføres signalet fra aktivt Ras gennem MAP-kinase-kaskaden?

Aktivt Ras-GTP aktiverer MAPKKK, som fosforylerer og aktiverer MAPKK, der fosforylerer og aktiverer MAPK (ERK), som fosforylerer forskellige målproteiner og transkriptionsregulatorer og dermed kan ændre både proteinaktivitet og genekspression.

Hvordan aktiveres PI3K/Akt-signalvejen nedstrøms for en aktiveret RTK?

PI3K/Akt-signalvejen: PI3K aktiveres ved binding til en fosfotyrosinrest på den aktiverede RTK. PI3K fosforylerer PIP2 til PIP3 i plasmamembranen, hvorefter PIP3 rekrutterer Akt og proteinkinase 1 (PDK1) til membranen, hvor Akt aktiveres ved fosforylering af proteinkinase 1 (PDK1) og proteinkinase 2 (mTORC2) og derefter fører signalet videre i cellen.

Hvordan fremmer Akt celleoverlevelse?

Akt fosforylerer og inaktiverer Bad, så Bad slipper Bcl2, hvorefter Bcl2 bliver aktivt og hæmmer apoptose, hvilket fremmer celleoverlevelse.

Hvordan fremmer Akt cellevækst?

Akt fosforylerer og hæmmer et protein, der normalt holder mTORC1 inaktivt, så mTORC1 aktiveres og fremmer proteinsyntese og hæmmer proteinnedbrydning, hvilket fører til cellevækst.

Hvad menes der med crosstalk mellem GPCR- og RTK-signalering?

Crosstalk betyder, at GPCR- og RTK-signalveje kan påvirke nogle af de samme signalstoffer og kinaser og dermed fosforylere nogle af de samme målproteiner og transkriptionsregulatorer, så signalvejene kan påvirke den samme cellulære respons. Tegn de viste signalveje som GPCR og RTK påvirker.

Hvordan kan crosstalk mellem forskellige signalveje foregå?

Crosstalk er, når signalering fra to forskellige receptorer kan påvirke hinandens signalveje eller aktivere de samme signalveje. Crosstalk kan foregå ved, at to forskellige receptorer fosforylerer det samme protein. At proteiner fra forskellige signalveje fosforyleres og derefter binder til hinanden. At signaler fra forskellige receptorer aktiverer eller hæmmer fælles kinaser, som påvirker det samme målprotein.

Hvordan fungerer Notch-signalering?

Det membranbundne signalmolekyle Delta på en nabocelle binder til Notch-receptoren, hvilket medfører afkløvning af den cytosoliske del af Notch, som bevæger sig ind i cellekernen og regulerer transskriptionen af Notch-responsive gener.

Hvordan regulerer ethylen-receptoren ethylen-responsive gener i planter?

Uden ethylen er ethylen-receptoren aktiv og aktiverer en kinase, som medfører nedbrydning af en transkriptionsfaktor, mens binding af ethylen inaktiverer receptoren og kinasen, så transkriptionsfaktoren stabiliseres og aktiverer transskriptionen af ethylen-responsive gener.

Hvordan kan mutationer i Ras eller RTK’er bidrage til udvikling af cancer?

Mutationer kan gøre Ras eller RTK'er konstant aktive, så cellen modtager vækstsignaler uden et ekstracellulært signal. Ras kan forblive aktivt, fordi det ikke kan hydrolysere GTP, mens RTK'er kan aktiveres ved dimerisering uden et signalmolekyle, hvilket kan føre til ukontrolleret celledeling.

Hvordan kan man undersøge, hvilke fosforylerede tyrosinrester på en RTK der binder bestemte signalproteiner?

Man kan enkeltvis mutere tyrosinrester til fenylalanin, som ikke kan fosforyleres, og undersøge hvilket signalprotein der ikke længere binder, samt hvordan den nedstrøms signalering påvirkes.

Hvordan kan man bestemme rækkefølgen af proteiner i en signalvej?

Man kan inaktivere et signalprotein og derefter aktivere et andet protein kunstigt via en mutation som gør det konstant aktivt. Hvis signaleringen genoprettes, ligger det kunstigt aktiverede protein nedstrøms for det inaktiverede protein, mens manglende genoprettelse tyder på, at det ligger opstrøms.

Beskriv tre ligheder og tre forskelle mellem RTK’er og GPCR’er.

Både RTK'er og GPCR'er er plasmamembranreceptorer, som aktiveres ved binding af ekstracellulære signalmolekyler og gennem intracellulære signalveje kan regulere målproteiner og transkriptionsregulatorer. RTK'er har typisk ét transmembrant segment, aktiveres ved dimerisering og krydsfosforylering med ATP og har deres egen kinase - tyrosinkinasedomæne, mens GPCR'er har syv transmembrane segmenter, aktiveres ved en konformationsændring og aktiverer heterotrimere G-proteiner via GTP.

Hvordan kan GTP-bindende proteiner være involveret i signalering nedstrøms for henholdsvis en RTK og en GPCR?

Nedstrøms for en RTK kan det monomere G-protein Ras aktiveres ved udskiftning af GDP med GTP og føre signalet videre, mens en GPCR aktiverer et heterotrimert G-protein ved at fremme udskiftning af GDP med GTP på α-subunitten, hvorefter α-subunitten og/eller βγ-komplekset regulerer nedstrøms effektorproteiner.