Oncologia Medica: Basi Biologiche, Terapie e Patologia Oncologica

Flashcard di terminologia oncologica basate sugli appunti di lezione: concetti di cancerogenesi, farmaci antitumorali, chemioterapia, immunoterapia, anatomia patologica e patologie tumorali d'organo.

Prevenzione primaria

Strategia preventiva rivolta alla popolazione sana che ha l'obiettivo di evitare la comparsa del tumore mediante l'eliminazione o riduzione dei fattori di rischio, l'educazione a stili di vita sani e la chemioprevenzione.

Prevenzione secondaria

Intervento finalizzato alla diagnosi precoce del tumore in soggetti apparentemente sani e asintomatici mediante programmi di screening (es. mammografia, Pap test, sangue occulto fecale), per identificare lesioni quando sono ancora curabili.

Prevenzione terziaria

Insieme di interventi e controlli di follow-up rivolti a pazienti già trattati per un tumore, volti ad aumentare la sopravvivenza, prevenire le recidive e le complicanze, e migliorare la qualità di vita.

Sensibilità e Specificità

Parametri di valutazione dei test di screening: la sensibilità indica la capacità del test di individuare correttamente i soggetti malati (probabilità di positività nei malati), mentre la specificità indica la capacità di individuare i soggetti sani (probabilità di negatività nei sani).

Modello di Gail

Modello statistico utilizzato per stimare il rischio di sviluppare un tumore alla mammella nei $5$ anni successivi in donne di età $>35$ anni (con soglia a rischio del $1,7\%$), valutando anamnesi familiare, età, menarca, età al primo parto ed etnia.

Cancerogenesi multistep

Processo a tappe attraverso il quale mutazioni genetiche e alterazioni epigenetiche si accumulano progressivamente nel tempo, articolandosi nelle tre fasi sequenziali di iniziazione, promozione e progressione.

Iniziazione tumorale

Prima fase della cancerogenesi, rapida e irreversibile, causata dall'interazione di un cancerogeno con il DNA che produce una mutazione permanente pur mantenendo la cellula fenotipicamente normale.

Promozione tumorale

Seconda fase della cancerogenesi, lenta e reversibile, in cui agenti promuoventi stimolano la proliferazione clonale e l'espansione numerica delle cellule iniziate senza generare nuove mutazioni dirette.

Progressione tumorale

Fase avanzata della cancerogenesi in cui la neoplasia benigna acquisisce nuove mutazioni genetiche, instabilità genomica e atipie citologiche/istologiche, trasformandosi irreversibilmente in tumore maligno invasivo.

Teoria dei due colpi di Knudson

Modello genetico secondo cui per inattivare completamente un gene oncosoppressore e perderne la funzione protettiva è necessaria l'alterazione o la perdita funzionale di entrambi gli alleli cellulari.

Gene p53 (TP53)

Oncosoppressore fondamentale definito 'guardiano del genoma' (mutato in oltre il $50\%$ dei tumori); rileva danni al DNA bloccando il ciclo cellulare, attivando enzimi riparatori o inducendo senescenza e apoptosi.

Grading vs Stadiazione TNM

Due parametri distinti: la stadiazione TNM definisce l'estensione anatomica e la diffusione della neoplasia nell'organismo, mentre il grading indica il grado di anomalia istologica, differenziazione e aggressività biologica cellulare rispetto al tessuto d'origine.

Sistema TNM

Sistema internazionale di stadiazione dei tumori maligni basato su tre parametri: $T$ (dimensioni ed estensione locale da Tx a 4), $N$ (coinvolgimento dei linfonodi regionali da Nx a 4) e $M$ (presenza o assenza di metastasi a distanza, M0 o M1).

Classificazione R (Residuo tumorale)

Classificazione anatomo-patologica post-chirurgica che valuta la radicalità dell'asportazione: R0 indica assenza di residuo tumorale con margini sani, R1 indica residuo microscopico, e R2 indica residuo macroscopico.

Grado di regressione tumorale (TRG di Mandard)

Scala di valutazione istopatologica della risposta del tumore ai trattamenti neoadiuvanti chemio-radioterapici, graduata da TRG 1 (risposta completa senza cellule tumorali residue) a TRG 5 (assenza di risposta).

Biopsia escissionale

Procedura diagnostico-chirurgica in cui l'intera lesione sospetta viene rimossa completamente insieme a un margine circostante di tessuto sano, differenziandosi dalla biopsia incisionale che asporta solo una frazione del tumore.

Transizione epitelio-mesenchimale (EMT)

Processo biologico della cascata metastatica mediante il quale cellule tumorali epiteliali fisse perdono marcatori di adesione (come l'E-caderina) e acquisiscono un fenotipo mesenchimale mobile e invasivo positivo per la vimentina.

Effetto Warburg

Riprogrammazione metabolica tipica delle cellule neoplastiche che convertono prevalentemente il glucosio in piruvato e lattato tramite glicolisi anche in presenza di adeguate concentrazioni di ossigeno.

Modello Gompertziano

Modello cinetico di accrescimento tumorale caratterizzato da una fase esponenziale iniziale rapida seguita da un progressivo rallentamento verso un plateau, determinando la necessità di trattamenti chemioterapici ciclici sequenziali.

Terapia neoadiuvante

Trattamento sistemico (chemioterapico o endocrino) somministrato prima dell'intervento chirurgico o radioterapico allo scopo di ridurre le dimensioni della massa tumorale, facilitare una resezione radicale R0 e trattare precocemente le micrometastasi.

Terapia adiuvante

Trattamento sistemico o radioterapico eseguito dopo un intervento chirurgico radicale in assenza di malattia macroscopicamente visibile, finalizzato a eliminare micrometastasi occulte e prevenire le recidive.

Ciclofosfamide

Chemioterapico alchilante della classe delle mostarde azotate; agisce legando covalentemente gruppi alchilici all'azoto 7 della guanina del DNA. Tra i suoi metaboliti epatici figura l'acroleina, responsabile di cistite emorragica.

Cisplatino

Composto di coordinazione del platino con azione alchilante e intercalante sul DNA; ampiamente utilizzato nei tumori germinali, polmonari, ginecologici e gastrointestinali, presenta marcata tossicità nefrotossica prevenibile mediante iperidratazione endovenosa.

Doxorubicina

Antibiotico antitumorale della famiglia delle antracicline che inibisce la topoisomerasi II, si intercala nel DNA e produce radicali liberi dell'ossigeno (ROS), presentando una caratteristica cardiotossicità cumulativa dose-dipendente.

Metotrexato

Farmaco antimetabolita antifolico che inibisce l'enzima diidrofolato reduttasi (DHFR), bloccando la sintesi di tetraidrofolato ($\text{FH}_4$) essenziale per la sintesi de novo delle purine e della timidina.

5-Fluorouracile (5-FU)

Antimetabolita pirimidinico analogo dell'uracile; agisce come profarmaco attivato nel metabolita intracellulare FdUMP, che inibisce la timidilato sintetasi (TS) bloccando la conversione di dUMP in dTMP e arrestando la replicazione cellulare.

6-Mercaptopurina (6-MP)

Chemioterapico analogo purinico dell'ipoxantina; convertito dall'enzima ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi nel metabolita attivo TIMP, inibisce la sintesi de novo dei nucleotidi purinici.

Tamoxifene

Modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM) impiegato nel carcinoma mammario ormonosensibile ($20\,\text{mg/die}$ per $5$ anni); agisce da antagonista competitivo nel tessuto mammario e da agonista nell'endometrio, comportando un aumentato rischio di iperplasia endometriale.

Trastuzumab

Anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il dominio extracellulare del recettore tirosin-chinasico HER2/neu, utilizzato nel carcinoma mammario e gastrico HER2-iperespresso; può provocare cardiotossicità con riduzione della frazione di eiezione.

Bevacizumab

Anticorpo monoclonale umanizzato anti-angiogenico che neutralizza direttamente il ligando solubile VEGF-A, impedendone il legame ai recettori VEGFR ed ostacolando la neovascolarizzazione tumorale.

Imatinib

Inibitore selettivo a piccola molecola delle tirosin-chinasi che compete per la tasca di legame dell'ATP; mirato specificamente contro la chinasi chimerica BCR-ABL nella leucemia mieloide cronica e contro c-KIT nei tumori stromali gastrointestinali (GIST).

CTLA-4

Molecola checkpoint inibitoria espressa dai linfociti T che compete con il recettore costimolatorio CD28 per legare B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) sulle cellule dendritiche, spegnendo la risposta immunitaria nei linfonodi.

Nivolumab e Pembrolizumab

Anticorpi monoclonali inibitori del checkpoint immunitario diretti contro il recettore PD-1 sui linfociti T attivati, che impediscono il legame con PD-L1 espresso dal tumore e ripristinano la citotossicità antitumorale nei tessuti periferici.

Enzimi immunosoppressori tumorali (IDO e Arginasi)

Enzimi metabolici prodotti dal tumore per sopprimere l'immunità: l'indolamina 2,3-diossigenasi (IDO) degrada il triptofano arrestando la crescita dei linfociti T, mentre l'arginasi consuma l'arginina compromettendone l'attivazione.

Recettore chimerico per l'antigene (CAR)

Recettore sintetico ingegnerizzato espresso sui linfociti T (CAR-T) formato da una porzione anticorpale esterna a catena singola che riconosce antigeni di superficie in modo HLA-indipendente e da domini di trasduzione intracellulare.

Tumore di Pancoast e Sindrome di Bernard-Horner

Carcinoma localizzato all'apice polmonare che infiltra l'ottava radice cervicale, il plesso brachiale e la catena simpatica cervicale/ganglio stellato, determinando dolore all'arto superiore e la classica triade di ptosi, miosi ed enoftalmo.

Microcitoma polmonare (SCLC)

Neoplasia neuroendocrina polmonare ad alto grado (circa $15\%$ dei casi), a sede tipicamente ilare-centrale, caratterizzata da elevata frequenza mitotica, rapida proliferazione, precoce disseminazione ematogena e chemio-radiosensibilità iniziale.

Mesotelioma pleurico

Neoplasia maligna mesoteliale originata dai foglietti pleurici, strettamente correlata all'esposizione a fibre inalate di asbesto (amianto) con tempi di latenza clinica di $20\text{--}40$ anni; si presenta microscopicamente nei sottotipi epitelioide, sarcomatoide e bifasico.

Pleurodesi

Procedura terapeutica palliativa nel versamento pleurico neoplastico recidivante consistente nell'instillazione intrapleurica di sostanze chimiche che provocano flogosi locale, rilascio di IL-8 e sintesi di fibrina per saldare insieme i due foglietti pleurici.

Sottotipi molecolari del carcinoma mammario

Classificazione biologica basata su recettori ormonali (ER/PR), HER2 e Ki-67: Luminale A (ER/PR+, HER2-, Ki-67 $<20\%$), Luminale B, HER2-enriched (HER2+, ER/PR-) e Triplo Negativo (ER-, PR-, HER2-), quest'ultimo caratterizzato dalla prognosi più severa.

Linfonodo sentinella

Primo linfonodo del bacino linfatico loco-regionale a ricevere il drenaggio dalla sede tumorale primitiva; la sua negatività istologica documenta con elevatissima accuratezza l'assenza di metastasi linfonodali nel restante distretto ascellare.

Malattia di Paget del capezzolo

Manifestazione tumorale cutanea dell'areola e del capezzolo caratterizzata da eritema, desquamazione e lesioni simil-eczematose, sostenuta dalla migrazione epidermica intraepiteliale di cellule neoplastiche da un sottostante carcinoma duttale.

Cascata di Correa

Sequenza morfogenetica a tappe del carcinoma gastrico intestinale: mucosa normale gastrica, gastrite cronica atrofica, ipocloridria, metaplasia intestinale, displasia e infine adenocarcinoma invasivo.

Classificazione di Lauren

Distinzione istopatologica del carcinoma gastrico in due tipi principali: tipo intestinale (strutture ghiandolari coese, correlato a fattori ambientali e H. pylori) e tipo diffuso (cellule disaggregate e cellule con anello con castone, aggressivo e associato a mutazioni di E-caderina).

Classificazione di Siewert

Sistema topografico per i tumori dell'adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea: Tipo I ($1\text{--}5\,\text{cm}$ sopra il cardias), Tipo II ($1\,\text{cm}$ sopra a $2\,\text{cm}$ sotto il cardias) e Tipo III ($2\text{--}5\,\text{cm}$ sotto il cardias).

Segno di Troisier (Linfonodo di Virchow)

Presenza di una linfoadenopatia metastatica palpabile a livello della fossa sovraclaveare sinistra, indicativa della diffusione a distanza di neoplasie maligne addominali, in particolare gastriche.

Desmoplasia pancreatica

Reazione stromale esuberante caratterizzata da abbondante matrice extracellulare, collagene e fibroblasti attivati che può costituire fino al $50\%$ della massa dell'adenocarcinoma duttale del pancreas, ostacolando la vascolarizzazione e la penetrazione dei farmaci.

CA 19-9

Glicoproteina sierica correlata all'antigene di Lewis utilizzata come marcatore oncologico nel carcinoma del pancreas (valore fisiologico $<38\,\text{U/mL}$), con elevata sensibilità nel monitoraggio terapeutico e prognostico delle forme avanzate.

Duodenocefalopancreasectomia (Intervento di Whipple)

Intervento chirurgico di elezione per le neoplasie resecabili della testa del pancreas; prevede l'asportazione in blocco di testa pancreatica, duodeno, colecisti, coledoco terminale e prima ansa digiunale, seguita da ricostruzione digestiva.

Lesioni precorritrici del carcinoma pancreatico

Lesioni tissutali preneoplastiche che precedono l'adenocarcinoma duttale del pancreas: PanIN (neoplasie intraepiteliali pancreatiche), IPMN (neoplasia papillare mucinosa intraduttale) e MCN (neoplasia cistica mucinosa).

Poliposi adenomatosa familiare (FAP)

Sindrome ereditaria a trasmissione autosomica dominante causata dalla mutazione germinale del gene oncosoppressore APC sul cromosoma 5; caratterizzata dallo sviluppo di centinaia di adenomi colorettali con rischio di degenerazione a cancro prossimo al $100\%$ entro i $40$ anni.

Sindrome di Lynch

Condizione ereditaria a trasmissione autosomica dominante correlata a mutazioni nei geni del sistema di riparazione del mismatch del DNA (MMR), che induce instabilità dei microsatelliti (MSI) e predispositione a carcinomi colorettali destri ed endometriali.

Escissione totale del mesoretto (TME)

Tecnica chirurgica standard nel carcinoma del retto medio e inferiore che prevede l'asportazione integra in blocco del retto e del suo mesoretto rivestito dalla fascia propria, riducendo drasticamente le recidive loco-regionali.

Gene VHL (Von Hippel-Lindau)

Gene oncosoppressore frequentemente inattivato o ipermetilato nel carcinoma renale a cellule chiare; fisiologicamente media la degradazione ubiquitina-dipendente della subunità HIF-alfa, la cui mancata degradazione iperattiva VEGF e la neoangiogenesi.

Triade sintomatologica classica del carcinoma renale

Quadro clinico tipico di neoplasia renale localmente avanzata (presente in circa il $9\%$ dei pazienti) costituito dall'associazione di dolore lombare sordo e continuo, ematuria macroscopica e massa palpabile al fianco.

Zona periferica della prostata

Compartimento anatomico che costituisce circa il $70\%$ del volume ghiandolare prostatico ed è la sede d'origine di circa l'$80\%$ degli adenocarcinomi prostatici, rendendoli accessibili alla palpazione digitale per via rettale.

Punteggio di Gleason (Gleason score)

Sistema di grading istologico del carcinoma prostatico basato sulla combinazione dei due pattern architetturali ghiandolari dominanti (ciascuno graduato da 1 a 5), la cui somma da 6 a 10 definisce il grado di aggressività biologica tumorale.

Classificazione del rischio nel carcinoma prostatico localizzato

Stratificazione clinica pre-terapeutica basata su stadio T, Gleason score e PSA: Basso rischio (T1-T2a, Gleason $\le 6$, PSA $<10\,\text{ng/mL}$), Rischio intermedio (T2b, Gleason 7 o PSA $10\text{--}20\,\text{ng/mL}$) e Alto rischio (T2c-T3, Gleason $8\text{--}10$ o PSA $>20\,\text{ng/mL}$).

PSA density

Rapporto tra il valore sierico del PSA totale e il volume ghiandolare prostatico stimato mediante ecografia transrettale; valori $>0,15$ orientano verso il sospetto di carcinoma prostatico rispetto all'ipertrofia prostatica benigna.

Carcinomi ovarici di Tipo I vs Tipo II

Modello patogenetico duale del tumore dell'ovaio: i tumori di Tipo I (sierosi di basso grado, mucinosi, endometrioidi, a cellule chiare) hanno crescita lenta, stabilità genomica e mutazioni KRAS/BRAF; i tumori di Tipo II (sierosi di alto grado) hanno esordio rapido, elevata aggressività e mutazioni di TP53 in oltre l'$80\%$ dei casi.

Coilocita

Cellula epiteliale squamosa con alterazioni citopatiche patognomoniche dell'infezione produttiva da HPV: nucleo ingrandito, ipercromatico con contorni nucleari irregolari e ampio alone chiaro perinucleare dovuto ad alterazioni citoscheletriche.

Oncoproteine E6 ed E7 di HPV

Oncoproteine precoci sintetizzate dai ceppi virali ad alto rischio oncogeno (16, 18): E6 promuove la degradazione proteasomica di p53 e attiva la telomerasi, mentre E7 lega e inattiva la proteina del retinoblastoma (Rb), liberando il fattore E2F e stimolando l'ingresso in fase S.

Proteina p16 (nel carcinoma cervicale da HPV)

Inibitore chinasico del ciclo cellulare che risulta fortemente sovraespresso nelle lesioni displastiche da HPV quale marcatore surrogato dell'inattivazione di Rb mediata dall'oncoproteina virale E7.

Colposcopia

Esame ginecologico strumentale di secondo livello che consente l'ispezione ottica ingrandita della cervice uterina prima e dopo l'applicazione di acido acetico al $5\%$ (epitelio bianco aceto-reattivo) e soluzione di Lugol (test di Schiller con aree iodonegative).

Conizzazione cervicale

Procedura chirurgica escissionale diagnostica e terapeutica consistente nell'asportazione di un cono di tessuto della cervice uterina comprensivo della giunzione squamo-colonnare per il trattamento delle lesioni pre-invasive HSIL.

Spessore di Breslow

Parametro prognostico quantitativo fondamentale nel melanoma cutaneo che misura in millimetri, tramite micrometro oculare, l'infiltrazione verticale dallo strato granuloso epidermico (o dal fondo dell'ulcerazione) fino alla cellula tumorale più profonda.

Livelli di Clark

Sistema di microstadiazione istologica del melanoma cutaneo suddiviso in cinque livelli che definisce l'invasione anatomica degli strati cutanei: dall'epidermide intatta (Livello I in situ) fino al tessuto adiposo sottocutaneo (Livello V).

Infiltrato linfocitario intratumorale (TIL)

Infiltrato di linfociti T dell'ospite valutato a livello della componente verticale invasiva del melanoma, classificato in Brisk (numerosi e diffusi), Non-Brisk (focali) e Absent (assenti), con valore predittivo e prognostico favorevole.

Mutazione BRAF V600E

Mutazione somatica attivante riscontrata in circa il $50\%$ dei melanomi cutanei (sostituzione della valina con acido glutammico al codone 600) che causa un'iperattivazione costitutiva della via MAPK/ERK indipendente dai ligandi di membrana.