Toxicologia teste 1

Toxicologia

Estudo dos efeitos adversos causados nos seres vivos por agentes químicos, físicos e biológicos, incluindo a sua prevenção e melhoria desses efeitos. A toxicologia atual também visa entender os mecanismos de ação dessas substâncias, procurando saber porque é que o substrato é tóxico.

Avaliação de risco

Perigosidade x Exposição

Xenobiótico

Qualquer substância química estranha ao organismo vivo, isto é, que não seja produzida pelo próprio nem faça parte da sua nutrição ou metabolismo normal. Não é necessariamente tóxico. Podem ser sintéticos ou naturais

Descobertas de Paracelsus

• Especificidade

• Dose terapêutica vs Threshold

• Relação dose-resposta

Relação dose-resposta

Todas as substãncias químicas são venenos, e nada é isento de veneno, só a dose é que faz com que uma substância não seja veneno

A magnitude do efeito observado será em função da concentração de alvos moleculares alterados, que por sua vez está relacionada com a quantidade de substância tóxica ativa (dose biologicamente eficaz) que se chegam ao local onde estão esses alvos.

Conceito de Veneno

Substância que provoca um efeito nocivo num sistema vivo

Efeito terapêutico vs Thereshold

Distinção entre efeito terapêutico (o efeito da substância é benéfico) de uma droga e o seu efeito prejudicial baseado somente na dose administrada

Que área da toxicologia estipula a DL50 e as doses tidas como não tóxicas?

Toxicologia experimental

Paradigma da Toxicologia

Modelo conceitual que descreve como uma substância química passa de uma simples exposição no ambiente até à manifestação de efeitos prejudiciais e uma doença no indivíduo.

Ideia central: a toxicidade não é um evento instantâneo, mas sim uma cadeia de eventos em cascata dividida em 2 fases: toxicocinética e toxicodinâmica.

O paradigma também relaciona a avaliação da exposição e a avaliação de risco (Quando e como a pessoa teve contacto e qual é a probabilidade real da dose gerar dano à saúde)

Toxicocinética

• O que o corpo faz com o agente tóxico

• ADME

  • Absorção (dose interna)

  • Distribuição (dose biologicamente efetiva)

  • Metabolismo

  • Excreção

• O resultado final destes processos é uma dose biologicamente eficaz da substância tóxica

• Quantificação da evolução temporal e do processamento das substâncias tóxicas no organismo

• Indicada pela concentração plasmática da substância em diferentes momentos

Fatores que influenciam a toxicocinética

• Idade e fase do ciclo de vida

• Condições de saúde pré-existente

• Genética

Ex: bebés além de ainda não terem o SI suficientemente desenvolvido, também não têm as enzimas necessárias para metabolização e desintoxicação

Idosos têm uma redução nas suas enzimas antioxidantes

Farmacodinâmica

• Refere-se aos efeitos moleculares, bioquímicos e fisiológicos dos toxicantes ou dos seus metabolitos nos sistemas biológicos. Os efeitos resultam da interação da dose biologicamente efetiva da forma ativa do toxicante com o alvo molecular

• Estuda as consequências, isto é, os efeitos biológicos e as patologias

• Analisa a dose-efeito e a biodisponibilidade

Resposta biológica precoce

Conceito da farmacodinâmica que corresponde às respostas teciduais e celulares que a substância tóxica desencadeia assim que atinge o alvo molecular (resposta inicial da célula)

Estas podem depois evoluir para alterações na estrutura/órgãos e por fim a doença clínica.

Alteração numa enzima, enzima, expressão genética, stress oxidativo, alteração da sinalização celular

Avaliação de Risco

Identifica os perigos potenciais, avalia os riscos para a saúde e gere a segurança

Avaliação da Exposição

Quantifica os cenários de exposição, cálculos de dosagem e relações dose-resposta.

Toxicantes

São substâncias tóxicas sintéticas ou antropogénicas.

Muitos apresentam alta persistência ambiental (de difícil degradação/eliminação)

Atuam em sistemas-alvo amplos

Produção escalável a nível industrial

Toxinas

Substâncias naturais produzidas naturalmente pela atividade metabólica dos organismos vivos

Estruturas biológicas e orgânicas

Direcionadas a recetores fisiológicos específicos

Degradados mais facilmente na natureza

Potência extremamente variável

Princípio da Precaução

Quando uma atividade apresenta riscos para a saúde humana ou ambiental, devem ser tomadas medidas de prevenção, mesmo que as relações de causa efeito não estejam totalmente comprovadas cientificamente.

A ausência de certeza científica não deve ser usada como razão para adiar a adoção de medidas preventivas

É o inverso do Ónus da Prova, quando este princípio é aplicado inverte-o completamente.

Teratogénio

Qualquer fator ou agente que induz ou aumenta a incidência de desenvolvimento pré-natal normal- defeitos congénitos.

Carcinogénico

Qualquer substância ou agente físico diretamente envolvidos na causa do cancro.

Induz um processo que vai de uma célula normal ao dano no DNA e proliferação descontrolada

Substância prejudicial/perigosa

A possibilidade de ser prejudicial. Situação que apresenta um nível de ameaça à vida, saúde ambiental etc

Ácido Prússico

Cianeto

Usado como veneno, tendo um efeito de 15-20 min com colapso subsequente

Arsénico

Inibidor alostérico de enzimas essenciais

Colapso dos órgãos generalizado

Ópio

Narcótioco

Paralisia

Aconite

Erva chinesa

Neurotoxina

Via de impacto para a toxicidade humana

Cadeia passo a passo que rastreia uma substância química desde a sua libertação no ambiente até ao dano final provocado na saúde humana

Divide-se nas seguintes etapas:

• Massa Química no Inventário

• Fate Module (módulo de destino)

• Fate Factor (fator de destino)

• Fator de Exposição (fração de intake)

• Fator de Efeito

• Fator de Dano

Massa química/Inventário

Massa de químico presente num produto ou que é efetivamente emitida para o ambiente

Fate Module

Fração da substância emitida que chega a determinado compartimento ambiental. Quanto da substância passa para o ambiente.

Modelo de cálculo/ferramenta que simula a distribuição desse químico

Fate Factor

É o valor numérico ou o parâmetro que o módulo calcula no final. Ele quantifica essa distribuição e persistência ambiental.

Fator de Exposição

De toda a quantidade emitida, que fração é efetivamente ingerida/inalada/absorvida pelas pessoas (intake)

Fator de Efeito

Incorpora a dose-resposta e a incidência

Qual é o risco de doença associado à quantidade absorvida?

Estimativa de quantos casos de doença podem resultar da exposição

Probabilidade de efeitos adversos na população

Fator de Dano

Mede a gravidade do impacto na saúde humana

Quantos anos de vida saudável são perdidos devido à toxicidade da substância por unidade funcional do sistema estudado.

Unidade de medida: DALY (anos de vida perdidos ou com incapacidade)

Fórmula da Incidência da Doença

Exposição x Fator Dose-Resposta

Midpoint Characterization Factor

Avalia o impacto a meio da cadeia de causa e efeito, focando-se num mecanismo ambiental ou toxicológico específico.

Acaba no efeito toxicológico ou exposição direta, sem tentar prever dano final na saúde.

Unidades: CTUh (Comparative Toxic Units for humans)

É mais preciso a avaliar o comportamento individual de uma substância

Endpoint Characterization Factor

Vai até ao dano na saúde humana.

Avalia o impacto final absoluto da cadeia, traduzindo o problema diretamente para as Áreas de Proteção

Unidades: DALY

Tem maior incerteza científica pois acumula as incertezas de todas as outras etapas da cadeia

É muito mais intuitivo para a tomada de decisão e para o público em geral

De que fatores depende o efeito final/doença?

• Substância

• Dose

• Duração da exposição

• Dos órgãos afetados

• Vulnerabilidade da pessoa

Parâmetros de exposição

Influenciam a dose interna

• Quantidade

• Rota (ingestão, inalação…)

• Frequência

• Duração

• Fração absorvida

Dose no local-alvo

Quantidade de substância que chega ao órgão, tecido ou estrutura biológica onde pode exercer o seu efeito

Depende da dose interna, da exposição e das características individuais

Suscetibilidade

A predisposição individual de uma pessoa para desenvolver um efeito adverso ou doença quando exposta a um determinado agente químico, físico ou biológico.

Determina a gravidade ou probabilidade da resposta desse organismo a essa mesma dose

Diferença entre processos biológicos e efeitos provocados por um fármaco

Processos biológicos - Mecanismos/modos de ação. Reações fisiológicas, químicas e celulares do organismo que a substância ativa altera. Ocorrem a nível microscópico, molecular, não causando muitas vezes sintomas visíveis individuais.

As características individuais podem alterar estes processos, os quais também determinam a resposta à exposição.

Exemplos:

• Stress oxidativo

• Inibição enzimática

• Ligação ao DNA

• Inflamação celular

Efeitos - A manifestação clínica, patológica ou funcional resultante da acumulação ou progressão dos processos biológicos alterados pelo fármaco. Corresponde ao dano final.

É mensurável e/ou observável.

Exemplos:

• Desenvolvimento de um tumor

• Insuficiência renal ou hepática

• Paralisia/asfixia

• Morte celular

• Inflamação/resposta imune

Diferença entre toxicocinética e farmacocinética

Mesmo conceito com os mesmos processos, só que aplicado a contextos diferentes e com objetivos distintos.

Toxicocinética: O que o organismos faz à substância tóxica. Compreender a exposição e toxicidade

Farmacocinética: O que o organismos faz ao fármaco. Determinar doses terapêuticas e obter um efeito terapêutico adequado

Resposta tardia

Se a exposição, resposta precoce ou alteração continuar surgem consequências posteriores prejudiciais no organismo.

• Inflamação

• Morte celular

• Alteração de função

Efeito Adverso

Quando as alterações induzidas pela substância geram um efeito indesejado e nocivo associado ao uso ou exposição ao medicamento

Efeito Secundário

Efeito que ocorre além fo efeito terapêutico principal.

Tanto pode ser prejudicial como benéfico.

É uma consequência indireta do efeito principal do fármaco, e não necessariamente da ação direta noutro alvo

Efeito Colateral

Acaba por ser o mesmo que o efeito secundário, distinguindo-se apenas deste pelo seu local de ação. O efeito resulta da ação do fármaco num alvo/local de ação diferente do pretendido.

Toxicidade Aguda

Episódio único acidental

Efeito imediato após 1 dose

O efeito indesejado surge em menos de 24h

Toxicidade Crónica

Exposição prolongada, exposições repetidas ou contínuas

Acumulação de efeitos

Resultado mais tardio

Toxicidade subaguda

Reação num intervalo inferior a 1 mês

Efeitos cumulativos a curto prazo

Toxicidade Subcrónica

Exposição de 1-3 meses

Efeitos de exposições repetidas de duração intermédia

Comuns em toxicologia experimental, sendo uma convenção usada para organizar estudos

A maior parte da toxicidade é reversível?

Parcialmente verdadeiro.

A maior parte são reversíveis, exceto aquelas em que a dose é letal e em vários crónicos também pode não o ser, uma vez que frequentemente só se identifica a exposição anos depois de ela ter começado.

Efeito de primeira passagem

Metabolismo do fármaco pelo fígado (e um pouco também pelo intestino) antes deste atingir a circulação sistémica.

Quanto maior for o efeito de primeira passagem, menos substância chega ao sangue e menor será a sua biodisponibilidade

Dose tóxica

Quantidade específica ou concentração de uma substância química que produz efeitos indesejados, tóxicos ou adversos no organismo

TD50

Dose tóxica média

NOAEL

No observed adverse effect level

LD50

Dose letal mediana

Medida padronizada para determinar a toxicidade aguda de uma substância

Dose específica necessária para provocar a morte de 50% de uma população teste num intervalo de tempo determinado

Tem uma relação inversa com a toxicidade: quanto menor LD50, maior é a toxicidade

Limitações da medida LD50

Não fornece informações sobre todo o espetro de efeitos tóxicos ou perigos de longo prazo

Um agente com baixa toxicidade aguda pode ser altamente relevante como carcinogénio ou teratogénio

Expressa em mg (massa da substancia)/Kg(peso corporal)

Os valores variam drasticamente dependendo da forma de entrada/administração do corpo

ED50

Dose na qual 50% da população atinge o efeito terapêutico desejado

Effective dose

TI

Índice terapêutico

TI=LD50/ED50

Maior TI indica um medicamento mais seguro

Vias de exposição/acesso à substancia tóxica

• Ingestão

• Inalação

• Tópica/percutânea/dermal

• Vias parentais

Exposição por ingestão

• Ocorre o efeito de 1ª passagem ( diminui a biodisponibilidade)

• Absorção na parede intestinal

Exposição por inalação

• Pulmões

• O porcionamento para o sangue não ocorre

• Partículas superiores a 5nm ficam retidas no trato respiratório superior

• Partículas inferiores a 5nm atingem os alvéolos pulmonares

• Absorção por difusão passiva diretamente para a circulação sistémica

Exposição tópica

• Absorção diretamente relacionada com a solubilidade lipídica e inversamente relacionada com o peso molecular da substância

• A absorção diminui com a espessura e secura da pele

• Também depende do estado molecular da substância

Exposição por via parental

• Injeção, infusão, implantação

• Intravenosa, intramuscular

• Entrada direta na circulação sistémica

Ordem de eficácia das vias de exposição (menos para mais eficaz)

• Dérmica

• Oral

• Cutânea

• Inalação

• Intramuscular

Quanto maior for a eficácia do agente tóxico, a sua biodisponibilidade e velocidade do dano também aumentam

Tipos de exposição a substâncias tóxicas

• Intencional (álcool, drogas, tabaco)

• Ambiental (gases, exposição crónica e aguda)

• Envenenamento acidental (agudo, pesticidas, produtos de limpeza)

• Envenenamento intencional (suicídio, homicídio)

Abordagens modernas da toxicologia

• Modo de Ação (MOA)

Elucidação sequencial dos eventos moleculares que levam ao efeito adverso

Liga alterações biológicas iniciais (danos ao DNA ou ligação a recetores) aos eventos intermédios e ao efeito final (doença)

• Exclusão de causas alternativas

Avaliação para determinar se outros fatores podem explicar o quadro clínico observado:

Visa excluir: avaliação de fatores de confusão, de envenenamentos metedológicos, exclusão de erros analíticos, consideração de exposições concorrentes

• Toxicologia baseada em evidências (EBT)

Estrutura organizada que combina sistematicamente dados toxicológicos e epidemiológicos

Utiliza revisões sistemáticas e meta-análises

Avalia a qualidade da evidência numa escala que vai desde “pouco provável/não causal” até “evidência forte/causal”

Critérios de Bradford

Grupo de Princípios usados em epidemiologia e saúde pública para avaliar se uma associação entre exposição e efeito é naturalmente causal.

• Força de associação

• Consistência

• Especificidade

• Temporalidade

• Gradiente Biológico

• Plausabilidade biológica

• Coerência

• Evidência Experimental

• Analogia