MOD2 STA2

Amp;iSeq Cancer hotspots Panel

geselecteerde gebieden van meerdere kankergerelateerde genen onderzoeken: vooral oncogenen want die liggen op hotspots

waar zijn de mutaties

oncogenen: meeste op mutatiehotspots

tumorsuppressor: meer verspreid over gen

coverage

sequencing diepte: hoeveel reads een DNA positie omvat

variant allel frequentie

aandeel bruikbare reads waarin variant aanwezig is in procenten

bv VAF van 41 procent: heterozygoot met een paar normale cellen→ mogelijk oncogen

VAF boven 50 procent: loss of heterozygosity→ mogelijk tumorsupressorgen

(werkt zo maar niet zwart wit zekerheid)

BRAF V600E

activerende verandering MAPK signaalroute

BRAF gerichte therapie combineren met MEK remmer: effectief maar resistentie mogelijk

p16 leiden

pahtogene erfelijke variant CDKN2A→ klinische genetica

melanoom en pancreas

BRAF remmer

dabrafenib

MEK remmer

trametinib

waarom is PT53 geen behandelindicatie

herstellen functie is veel lastiger dan remmen overactief eiwit

waarom zijn tumoren extra gevoelig voor DNA schade

sterke proliferatie, replicatiestress, afwijkende herstelmechanismen

aflatoxine B1

carcinogene stof, vormt covalente bindingen met G in DNA→DNA-adducten

NER verwijdert het

wat als adduct niet wordt verwijderd

polymerasen lopen vast, dus komen translesiepolymerasen

AUG→AUU dan geen startcodon meer

MDM2

negatieve regulator p53 door eraan te binden

p53 stimu expressie MDM2 → negatieve terugkoppelingscyclus zodat balans

Mdm2

te weinig→onvoldoende remming p53 → te veel groeiremming en celdood→ verstoorde embryonale ontwikkeling → embryonale letaliteit

p53 uitschakelen→ wel levensvatbaar maar meer kans op tumorvorming

(muizen)

APC

tumorsuppressoreiwit, beta catenine afbraakcomplex

zonder Wnt signaal: beta catenine laag

activering canonieke Wnt route → afbraak geremd → met TCF/LEF transcriptiefactoren Wnt genen stimu

verlies APC→ beta catenine te weinig afgebroken → groei gaat door

=ontwijken groeisuppressoren

CTNNB1

gen voor beta catenine

geactiveerd → catenine stabieler