Slide farmacocinetica 3

Equazione di Bateman

·       Ct: concentrazione del farmaco al tempo t

·       Ka: costante di assorbimento

·       Kel: costante di eliminazione

·       D: dose somministrata

·       F: biodisponibilità (frazione della dose del farmaco immodificato che raggiunge circolazione sistemica)

·       V: volume di distribuzione

Modello bolo endovenoso monocompartimentale: disegno ed equazione

Come si calcola K el

Nei modelli non compartimentali o a due compartimenti, cosa si usa al posto di K el e come si calcola

Modello bolo endovenoso bicompartimentale: disegno ed equazione

• A e B: intercette su asse y nelle rette estrapolate che definiscono rispettivamente la fase di assorbimento e la fase di eliminazione in un grafico semilogaritmico. Rappresentano la concentrazione plasmatica virtuale al tempo 0 che si osserverebbe se la dose biodisponibile fosse immessa istantaneamente in quel volume di distribuzione

• alpha: costante della fase di distribuzione

• beta: costante della fase di eliminazione terminale

Indica cosa succede da t0 a t4 nel seguente disegno

• 0: distribuzione istantanea della dose (C = C0)

• 1: comincia anche eliminazione

• 2: prevale la distribuzione dal compartimento 1 a 2

• 3: quando cambia la pendenza della curva si raggiunge lo stato stazionario—> le concentrazioni nei compartimenti sono all’equilibrio e il farmaco si sposta bidirezionalmente

• 4: prevale ridistribuzione da compartimento 2 a 1 ed eliminazione

Quali sono i principali processi che contribuiscono alla diminuzione della concentrazione plasmatica del farmaco

1.     Metabolismo

2.     Escrezione nelle urine per filtrazione glomerulare

3.     Escrezione nelle urine per secrezione tubulare

4.     Uptake del fegato ed eliminazione con la bile

Quanto impiega un farmaco a diluirsi nel plasma

pochi minuti

Da cosa dipendono la velocità e l’entità della distribuzione di un farmaco nei compartimenti dell’acqua corporea diversi dal plasma:

• caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

• caratteristiche delle barriere da attraversare

• distribuzione regionale del flusso sanguingo

• legame del farmaco con le proteine plasmatiche e tissutali

Molti di questi fattori sono gli stessi che influenzano l’assorbimento poiché il farmaco deve superare barriere analoghe.

Perché la liposolubilità è un fattore importante per la distribuzione

il farmaco può distribuirsi nel tessuto adiposo, particolarmente abbondante negli obesi (50% del peso corporeo contro normale 10-20%). Essendo un tessuto poco irrorato e che ha alta capacità per molecole lipofile, diminuirà la concentrazione plasmatica

Quali sono le principali proteine plasmatiche che legano i farmaci. Includi una breve descrizione

• albumina: lega farmaci acidi e ha una concentrazione plasmatica di 3,5- 5 g/dL. La sua concentrazione può diminuire in seguito a ustioni, infiammazioni, malattie epatiche o renali, malnutrizione, sindrome nefrosica, cancro, interventi chirurgici

• AGA (alfa-1-glicoproteina acida o oromucoide): lega farmaci basici. Concentrazione plasamtica = 35-100 mg/dL, ma aumenta in caso di infiammazioni acute, infarto, insufficienza renale, artrite, interventi chirurgici, stress, traumi

• lipoproteine: legano farmaci lipofili sia acidi che basici. Concentrazione variabile

Cosa permette il legame con il proteine plasmatiche

solubilizzazione di farmaci lipofili altrimenti insolubili

Da cosa dipende il legame proteina-farmaco

• affinità farmaco per il sito di legame

• concentrazione delle proteine nel plasma

Com’è il legame tra proteine plasmatiche e farmaco

debole e non selettivo → formano un complesso facilmente dissociabile

Legge di azione di massa per il farmaco e per proteina plasmatica a cui si lega

K1 e K2 sono costanti rispettivamente di associazione e dissociazione

Indica che le quote legata e libera sono in equilibrio; la quota di farmaco legata è in funzione della concentrazione del farmaco libero

Come si calcola la % di farmaco legato alle proteine plasmatiche

Come si calcola la fraction unbound

Se la FB è alta, cosa si può sapere sulla capacità di penetrazione

niente: l’entità del legame alle proteine plasmatiche non è predittiva della distribuzione nei tessuti o del tempo di emivita

Quali sono le conseguenze del legame con proteine plasmatiche in alcuni distretti corporei ()

• a livello gastrointestinale mantiene un gradiente di concentrazione tra lume gastrointestinale e plasma, promuovendo l’assorbimento di farmaci basici altrimenti sfavorito a causa della differenza di pH tra i due ambienti

• solo la frazione libera viene filtrata a livello glomerulare

• i farmaci liposolubili nel filtrato vengono riassorbiti più facilmente se legati

• il legame può limitare il passaggio ai tessuti e attraverso barriere come ematoencefalica

• può limitare biotrasformazione epatica

Quanto influenzano i cambiamenti di legame con le proteine plasmatiche dovute a malattie o interazione tra farmaci la risposta clinica del paziente

nonostante possa influenzare parametri farmacocinetici individuali, non sono influenti dal pov dell’esposizione clinica del paziente—> non è necessario un aggiustamento delle dosi

Quale concentrazione viene utilizzata nelle analisi di laboratorio:

• concentrazione plasmatica totale

• frazione legata

• frazione libera

concentrazione plasmatica totale

Fattori che alterano la clearance (9)

1. Peso corporeo

2. Area superficie corporea

3. Gittata cardiaca

4. Interazioni tra farmaci

5. Quoziente di estrazione

6. Genetica

7. Funzionalità epatica

8. Legame alle proteine plasmatiche

9. Funzionalità renale

Fattori limitanti della distribuzione di un farmaco

• perfusione: tipico di farmaci liposolubili e di piccole dimensioni, poco ionizzati a pH fisiologico

• permeabilità (diffusibilità del farmaco): tipica di farmaci polari che devono diffondere dal plasma al liquor

Come si calcola il volume di distribuzione dopo somministrazione di dose singola per via orale, con assorbimento e eliminazione di primo ordine

·       F: biodisponibilità

·       D: dose

·       AUC: area sotto la curva da zero ad infinito

·       K: costante di eliminazione

In base al valore del volume di distribuzione indica dove si distribuisce il farmaco

• 3 litri: solo nel plasma

• 14: fase acquosa dei liquidi extracellulari

• 42: fase acquosa di tutto l’organismo

Cosa succede se un farmaco tende a depositarsi in un tessuto

Se il farmaco immagazzinato si trova in equilibrio con il farmaco nel plasma, al diminuire della concentrazione plasmatica viene rilasciato dai siti di deposito, permettendo un prolungamento della durata d’azione

Cosa si deve fare se il sito di deposito ha elevata capacità e sequestra rapidamente il farmaco

somministrare dosi iniziali più elevate

Dove tende ad accumularsi il tiopentale

tessuto adiposo

dove tende ad accumularsi la digossina

muscoli (anche miocardio)

Quali molecole tendono ad accumularsi nell’osso (+ esempi)

molecole con capacità chelante, come tetracicline e metalli pesanti

Perchè l’effetto di un farmaco finisce?

• eliminazione

• metabolizzazione

• ridistribuzione

Descrivi la ridistribuzione del tiopentale

1. una volta iniettato il tiopentale, estremamente liposolubile, inonda in pochi secondi il cervello perchè è molto irrorato —> il paziente si addormenta

2. dopo pochi minuti il sangue distribuisce il farmaco anche ai tessuti meno irrorati (es muscoli e grasso). Per mantenere l’equilibrio il tiopentale esce dal cervello, rientra nel sangue e si deposita in questi tessuti

3. Se la concentrazione del farmaco nel cervello scende sotto soglia il paziente si sveglia, anche se il farmaco non è stato smaltito

NB: Se si inietta subito una seconda dose i serbatoi del muscolo e del t. adiposo sono già parzialmente occupati dalla prima dose, quindi una porzione più ampia della seconda dose rimarrà nel sangue e andrà a colpire nuovamente il cervello, sommandosi al residuo di prima. Questo provoca un effetto anestetico inaspettatamente intenso o prolungato (effetto cumulativo)