NEURO - Pharmacologie GABA, ACh, 5HT

Quel est le précurseur de la sérotonine et d'où vient-il ?

Le tryptophane, uniquement apporté par l'alimentation (chocolat, yaourt, bananes, etc.). On ne le synthétise pas.

Le tryptophane est-il limitant ?

Non, il n'est pas limitant, donc on ne risque pas d'avoir une carence.

Quelle enzyme catabolise la sérotonine ?

La MAO-A (Monoamine oxydase-A).

Qu'est-ce qu'un syndrome sérotoninergique (SS) ?

Un syndrome qui survient en cas d'excès de sérotonine, notamment lié à de fortes doses d'antidépresseurs sérotoninergiques, triptans, tramadol. C'est une urgence médicale mettant en jeu le pronostic vital.

Quels sont les symptômes du syndrome sérotoninergique ?

Psychiques (agitation, confusion, hypomanie), végétatifs (hypo/hypertension, tachycardie, frissons, sueurs, coma, hyperthermie), moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité), digestifs (diarrhée).

Comment traite-t-on un syndrome sérotoninergique ?

Arrêt immédiat des médicaments sérotoninergiques, hydratation, repos, traitement symptomatique, hospitalisation.

Un patient ayant fait un SS peut-il reprendre des médicaments sérotoninergiques ?

Oui, ce n'est pas une contre-indication car c'est dose-dépendant. On peut en réintroduire à plus faible dose.

Quels sont les 3 niveaux de forte concentration de sérotonine dans l'organisme ?

Tractus gastro-intestinal (cellules entérochromaffines), plaquettes (capturent mais ne synthétisent pas, nécessaire à l'agrégation plaquettaire), SNC (neurones sérotoninergiques dans les noyaux du raphé).

Pourquoi une chimiothérapie cytotoxique provoque-t-elle des vomissements ?

Elle détruit les cellules à renouvellement rapide du tractus gastro-intestinal, libérant massivement de la sérotonine → troubles digestifs majeurs. Traitement : antagonistes sérotoninergiques (sétrons, ex : ondansétron).

Quel est le risque des IRSS (antidépresseurs) sur les plaquettes ?

Les IRSS peuvent provoquer des saignements à cause d'une diminution de l'agrégation plaquettaire (la sérotonine est nécessaire à cette agrégation).

Où sont situés les neurones sérotoninergiques du SNC ?

Dans les noyaux du raphé situés dans le tronc cérébral. Ils se projettent dans la plupart des régions cérébrales, le cervelet et la moelle épinière.

Quelle est l'hypothèse sérotoninergique de la dépression ?

Chez les morts dépressifs, on retrouve moins de sérotonine dans le SNC. Mais 30% des patients sont euthymiques sous antidépresseurs, 30% ont une réponse partielle et 30% sans réponse, donc il y a d'autres hypothèses.

Combien y a-t-il de groupes de récepteurs sérotoninergiques ?

7 groupes : 5-HT1 à 5-HT7.

Quels récepteurs sérotoninergiques sont métabotropes et lequel est ionotrope ?

Tous sont métabotropes (couplés à une protéine G) sauf 5-HT3 qui est ionotrope (canal ionique).

Que signifie 5-HT ?

5-Hydroxy-Tryptamine = Sérotonine.

Décrivez la synapse sérotoninergique.

Le tryptophane est transformé en sérotonine, stockée dans des vésicules. L'influx nerveux entraîne la libération de sérotonine dans la fente synaptique, qui se fixe aux récepteurs post-synaptiques (métabotropes et ionotrope 5-HT3). La sérotonine est dégradée par la MAO-A dans la fente et recapturée par le canal SERT pour être recyclée.

Quelles sont les cibles pharmacologiques dans la dépression ?

Inhiber la recapture de sérotonine (IRSS) ou bloquer l'enzyme de dégradation (iMAO-A).

Pourquoi les iMAO-A sont-ils peu prescrits ?

Ils entraînent beaucoup d'effets indésirables.

Quels sont les agonistes directs du système sérotoninergique ?

Les triptans (5-HT1) pour la migraine, la buspirone (5-HT1) comme anxiolytique.

Quels sont les agonistes indirects du système sérotoninergique ?

Les antidépresseurs : IRS, IRSNA, iMAO-A.

Quels sont les antagonistes sérotoninergiques ?

Les sétrons (5-HT3) utilisés comme antiémétiques.

Pourquoi les triptans sont-ils utilisés dans la migraine ?

La migraine est une vasodilatation des territoires méningés. La sérotonine a un effet vasoconstricteur. Mémo : sérotonine = tonine = tonus = constricteur.

Pourquoi ne pas utiliser la noradrénaline pour soulager la migraine ?

Parce qu'elle provoque une vasoconstriction générale.

Quelles sont les 3 propriétés fondamentales du GABA ?

Neurotransmetteur cérébral inhibiteur universel, ubiquitaire (présent dans toutes les régions du cerveau), action rapide (modifie la conductance des canaux en quelques millisecondes).

Quel est le précurseur direct du GABA ?

Le glutamate.

Localisation du système GABA ?

Neurones GABAergiques de grande taille. Interneurones de petite taille (excitabilité des circuits neuronaux).

Qu'est-ce que le glutamate ?

Le neurotransmetteur excitateur universel, le plus répandu dans le SNC. Il est en équilibre avec le GABA. Un déséquilibre (trop de glutamate) peut causer une épilepsie.

Quels sont les récepteurs GABAergiques ?

Récepteurs ionotropes : GABA-A (ions chlore Cl-), GABA-C (inutile). Récepteur métabotrope : GABA-B (seul médicament : baclofène).

Quel est le mécanisme d'action des benzodiazépines (BZD) ?

Ce sont des modulateurs allostériques positifs des récepteurs GABA-A. Elles se fixent sur leur site spécifique et potentialisent l'effet du GABA (sans GABA, les BZD n'ont aucun effet).

Pourquoi ne pas cumuler BZD et alcool ?

L'alcool est aussi un modulateur allostérique positif des GABA-A. Le cumul potentialise l'effet du GABA et risque de provoquer un coma. On ne cumule pas les dépresseurs du SNC.

Citez les 5 propriétés pharmacodynamiques des BZD.

Anxiolytique, sédative (hypnotique), amnésiante (effet indésirable), anticonvulsivante, myorelaxante.

Quelles sont les 3 indications des BZD ?

Anticonvulsivante (épilepsie, tétanos, delirium tremens), sédative (insomnie), anxiolytique (manifestations anxieuses sévères et invalidantes).

Utilise-t-on les BZD pour l'insomnie et l'anxiété à la fois ?

Non, les deux effets nécessitent des formes galéniques différentes pour des utilités différentes.

Qu'est-ce que le flumazénil ?

Un antagoniste des BZD qui supprime leurs effets sédatifs. Utilisé en anesthésie et en cas d'intoxication aiguë aux BZD (mais risque de convulsions).

Pourquoi le sevrage en alcool est-il mortel ?

C'est le seul sevrage mortel. On le substitue avec des BZD pour un sevrage moins brutal.

Qu'est-ce que le baclofène ?

Un analogue structural du GABA, agoniste sélectif et unique des récepteurs GABA-B. Indiqué dans les contractures spastiques (de la SEP, les affections médullaires et cérébrales), et dans la dépendance à l'alcool.

Décrivez l'organisation du système nerveux végétatif.

Un neurone pré-ganglionnaire part de la moelle épinière jusqu'à un ganglion où il fait synapse. Le neurone post-ganglionnaire part du ganglion et va à l'organe cible.

Quelles sont les différences entre le SN parasympathique et le SN sympathique ?

Parasympathique : premier neurone long, synapse à l'Ach sur récepteur nicotinique, deuxième neurone avec Ach sur récepteur muscarinique. Sympathique : premier neurone court, synapse à l'Ach sur récepteur nicotinique, deuxième neurone avec synapse à la noradrénaline sur récepteur adrénergique.

Où trouve-t-on des synapses cholinergiques hors du SNA ?

Dans le SNC (récepteurs nicotiniques où la nicotine se fixe) et au niveau de la jonction neuromusculaire (récepteurs nicotiniques).

Quelle est la particularité des récepteurs cholinergiques dans le SNpZ ?

Toutes les synapses cholinergiques ont des récepteurs nicotiniques sauf au niveau de la terminaison du SNpZ (récepteurs muscariniques).

Comment est formée et dégradée l'acétylcholine ?

Formée après acétylation de la choline, stockée en vésicules, libérée dans la fente. Fixée sur récepteurs post-synaptiques (muscarinique ou nicotinique) ou dégradée par l'acétylcholinesterase en choline (recapturée) et acide acétique.

Quels sont les 2 types de récepteurs cholinergiques ?

Muscariniques (stimulés par la muscarine, inhibés par l'atropine) et nicotiniques (stimulés par la nicotine, inhibés par les curares).

D'où viennent la muscarine et l'atropine ?

Muscarine : amanite tue-mouche (champignon). Atropine : belladona atropa (fleur), entraîne une mydriase.

D'où viennent la nicotine et les curares ?

Nicotine : tabac. Curares : écorce de liane. Les curares ne sont efficaces que par voie injectable (digérés). Utilisés en anesthésie générale pour l'intubation.

Qu'est-ce que la jonction neuromusculaire ?

Une jonction directe du nerf au muscle sans passer par un ganglion. Sur le muscle, il y a des récepteurs cholinergiques dont le neurotransmetteur est l'Ach. Une fois libérée, elle se fixe et entraîne une contraction.

Dans quelles situations module-t-on la jonction neuromusculaire ?

Myasthénie (défaut de transmission) où il faut augmenter ACh, spasmes/dystonies (trop de stimulation), anesthésie (il faut induire un bloc neuromusculaire).

Comment traite-t-on la myasthénie ?

Inhibiteur de l'acétylcholinesterase (ne suffit pas), puis immunothérapie pour dégager les récepteurs bloqués par les anticorps.

Comment traite-t-on les spasmes/dystonies ?

Toxine botulique en injection locale (ex : botox pour les rides).

Comment induit-on un bloc neuromusculaire en anesthésie ?

Avec des curares.