Analogue des pyrimidines

Analogues des pyrimidines (5-FU, capécitabine, gemcitabine) — Chimie thérapeutique ?

Classe : analogues des pyrimidines = antimétabolites ATC : L01BC (dans L01B)

Pharmacophore : mime d'une base pyrimidique ± ribose/désoxyribose ± phosphate

5-Fluoro-uracile → segment-clé DCI « -racil » (type uracile)

Capécitabine, gemcitabine → segment-clé DCI « -citabine » (dérivés de la cytarabine ou de l'azacitidine)

Autres molécules : décitabine, cytarabine

Analogues des pyrimidines (5-FU, capécitabine, gemcitabine) — Pharmacologie ?

5-FU : 3 effets antimétaboliques

• FdUMP + méthylène-tétrahydrofolate → bloque la thymidylate synthétase → plus de thymine → ↓ ADN

• FUTP incorporé dans les ARN à la place de l'uracile → erreurs de lecture

• Inhibe l'uridine-phosphorylase

5-FU : pharmacocinétique

• Passe bien la BHE

• Demi-vie plasmatique : 11 min

• Diffusion rapide et sélective dans les tissus tumoraux

• 15 % rénal ; 60–80 % respiratoire (CO2)

• Catabolisé par la DPD → déficit en DPD = toxicité ↑

• ⚠ Recherche du déficit en DPD OBLIGATOIRE avant traitement

CAPÉCITABINE

• Prodrogue orale du 5-FU

• Activation en plusieurs étapes dont la thymidine phosphorylase (plus abondante dans les tumeurs)

GEMCITABINE

• Diphosphate → inhibe la ribonucléotide réductase

• Triphosphate → inhibe les polymérases

Analogues des pyrimidines (5-FU, capécitabine, gemcitabine) — Indications + exemples ?

5-FU

• Cancer colorectal, sein, carcinomes épidermoïdes des VADS et de l'œsophage

• Protocole FOLFIRI : folinate de calcium + 5-FU + irinotécan

CAPÉCITABINE

• Cancers colorectaux, de l'estomac, du sein

GEMCITABINE

• Pancréas, CBNPC, vessie, sein

• Bronchique : association avec le cisplatine

Analogues des pyrimidines (5-FU, capécitabine, gemcitabine) — Voie d'administration ?

• 5-FU : voie parentérale (IV)

• Capécitabine : voie ORALE

• Gemcitabine : voie IV (perfusion)

Analogues des pyrimidines (5-FU, capécitabine, gemcitabine) — Effets indésirables ?

5-FU

• Stomatite, diarrhées

• Photosensibilisation

• Toxicité hématologique

• Cutanée : hyperpigmentation, syndrome main-pied

• Exceptionnellement : toxicité cardiaque

• Alopécie mineure

CAPÉCITABINE

• Cutanée : sécheresse, syndrome main-pied

• Diarrhées, stomatite

GEMCITABINE

• Syndrome pseudo-grippal pendant la perfusion → paracétamol

• Toxicité hématologique

• Digestive : nausées, vomissements surtout

• Pulmonaire : bronchospasme, dyspnée

• Fibrose pulmonaire si association à la radiothérapie

• Alopécie partielle #

5-Fluoro-Uracile

Capécitabine

Gemcitabine