farm hemija, 1. predavanje, b-laktami

antibiotici, derivati aminokiselina, nabroj, dejstvo

azaserin

DON (6-diazo-5okso-norleucin)

antimikrobno i cititoxicno dejstvo

inhibirarju sintezu pirimidinskih baza, antimetaboliti

-D cikloserin

azaserin

reakcija nastajanja azaserina

serin + diazosircetna kiselina

DON

D - cikloserin

serin + hidroksilamin

antituberkulotik

ne djeluje citotoksicno

analog alanina

inhibira konverziju L-ala u D-ala

inhibira formiranje D-ala-D-ala

-LAKTAM ANTIBIOTICI

 Penicilini

 Cefalosporini

 Inhibitori -laktamaze

 Monobaktam

aziridin

azetidin

monobaktam (azetidinon)

Nestabilnost β-laktamskog prstena

Veze između C i N atoma ima karakter pi veze (ograničena konformaciona

fleksibilnost);

Kondenzovanje -laktamskog prstena sa tiazolidinom i tiazinom utiče na planarnost laktamske veze azetidinona i inhibira rezonatnu stabilizaciju laktamskog azota i karbonilne grupe.

tiazol

tiazolin

tiazilidin

penam

penicilanska kiselina

6-APA

6 - aminopenicilanska kiselina

nema antimikrono dejstvo

svi penicilini su derivati cega

6-APA

uslov djelovanja penicilina

B laktamski prsten

slobodna COOH

biciklicni prsten

pKa penicilina

2-3

opsta struktura penicilina

veza struktura dejstvo

H atomi na B laktamu moraju biti Cis izomerije

na beta laktamu nije dozvoljena supstitucija

acilamino bocni lanac - EA grupe smanjuju nuklefilnost O i povecavaju stabilnost penama; voluminozne grupe povecavaju stabilnost na B laktamazu; polarne grupe prosiruju antimikrobni spektar

karbonilna grupa - podlozna nukleofilnom napadu

penam: povecava napon - veci napon, manja stabilnost ali veca aktivnost

COOH - gradi so sa Na, K; COO^- se vezuje za Lys na receptorskom mjestu, smanjuje aktivnost AB kada se modifikuje u estar/alkohol

Tiazolidin - petoclan, zasicen; obicno S ali ne i obavezno

stabilnost penicilima u kiseloj sredini

u kiseloj sredini penicilin daje aldehid i amin

(peniloaldehid + penicilamin)

stabilnost penicilina u baznoj sredini

nastaje kiselina

napadom OH, beta laktamaze ili nukleofila na karbonilnu grupu beta laktama nastaje peniciloinska kiselina, od nje peniloinska kiselina

inaktivacija penicilina beta laktamazom

struktura peptidoglikana

NAM NAG

L-ala, D-glu, L-lys, D-ala, D-ala

sinteza peptidoglikana

?

ciljno mjesto djelovanja penicilina

transpeptidaza (PBP)

penicilin kida vezu izmedju D-ala i D-ala u peptidoglikanu

postoji li toxicna doza beta laktamskih antibiotika?

ne

prirodni penicilini, osobine

penicilini G, V, F, K, X

desno aktivni, djeluju na Gram+, zasticeni od vlage

penicilin G, kako se primenjuje

benzilpenicilin

poluzivot je 6h

na 4 stepena C

parenteralno

penicilin V, kako se primenjuje

fenoksimetilpenicilin

per os

koji su najznacajniji prirodni penicilini

penicilini V i G

depo penicilini

so

penicilin reaguje sa prokainom

slabo rastvorne soli, koriste se iskljucivo intermuskularno

sta je cilj polusintetskih penicilina, odnose njihove sinteze

cilj je da se:

1. poveca stabilnost u H+ sredini

2. poveca stabilnost na penicilinaze

3. prosiri antimikrobni spektar

4. smanji senzibilizacija

sema polusinteze penicilina

koji su penicilini stabilni u kiseloj sredini

penicilin V (depo), feneticilin, propicilin

stabilan u kis sredini, daje se per os, D, visoka bioraspolozivost (69%)

PER OS

koji su penicilini stabilni na penicilinazu (nestabilni u H+ sredini)

parenteralni penicilini

Meticilin

penicilini stabilni na penicilinazu (stabilni u H+ sredini)

izoksazol penicilini

daju aktivne metabolite

oksacilin

kloksacilin

dikloksacilin

flukloksacilin

-kod infekcija stafilokokama rezistentnim na benzilpenicilin

-neaktivni prema Gram - patogenima, slabiji su od prirodnih penicilina

penicilini perosirenog spektra dejstva (stabilini u H+ sredini)

aminopenicilini

djeluju na Gram-

-ampicilin

-amoksicilin

-epicilin

kako od ampicilina dobijamo prodrug

derivatizacijom slobodne amino i karboksilne grupe ampicilina, dobijeni su lipofilniji proizvodi (prodrug supstance) sa vecom bioraspolozivoscu

prodrug supstanca hidrolizuje u duodenumu, u uslovima slabo bazne sredine i pod uticajem esteraza sto dovodi do potpunije resorpcije lijeka u aktivnom obliku

pro drug ampicilina

amoksicilin

bakampicilin

nepristupacan esterazama

to je C2 etar ampicilina i alkohola hidroksidietil - karbonata

karbonat kontrolise brzinu oslobadjanja aktivnog oblika lijeka

dvostepena hidroliticka realcija bakampicilina

hetacilin

nastaje kondenzacijom ampicilina sa acetonom

smanjene bazne osobine amino grupe, smanjena protonacija u zelucu, povecana bioraspolozivost

penicilini prosirenog spektra dejstva - nestabilni u H+ sredini i beta laktamaze

karbenicilin

karfecilin

karindacilin

tikarcilin

karbenicilin

karfecilin

fenil estar

karindacilin

indan (indanil estar)

tikarcilin

ureido penicilini - acilureido penicilini

prosiren spekatr dejstva - parenteralni

povecana polarnost

azlocilin

mezlocilin

ureido (acilureido) peniclini

piperacilin

URO