celfysiologie van de synaps

synaps

• contact tssn neuronen en doelweefsel (bv neuromusculaire synaps)

• presynaptisch domein

• synaptische spleet

• post-synaptisch domein

• chemisch en elektrisch

elektrische synaps

Elektrisch = ionenkanalen (connexines) die de pre en postsynaptische cel totin de plasmamembraan die zorgt voor membraanpotentiaalverandering in de buurcellen ​

​

• Elektrische conductie weg door potentiaalverschil ​

• Ipv voorgeleiding doorheen een kabel zoals bij kabelmodel is het hier over de verschillende cellen heen ​

• Niet de dominante vorm in CZS maar wel veel minder complex dan andere systemen, kan zeer snel gebeuren dus vindt ook plaats in bv hartspiercellen ​

chemische synapsen

Ionotroop: ionkanaal is de receptor (SNEL)​

Metabotroop: G-proteine gekoppelde receptor (TRAGER)​

​

Exciterend: bvb door activatie van een niet-selectiefkation kanaal.​

Inhiberend: bvb door activatie van een K+ kanaal​

​

Convergentie: meerdere neurotransmitters met hetzelfde effect: bvb activatie van een Gq gekoppelde receptor​

Divergentie: 1 neurotransmitter met verschillende effecten, afhankelijk van de receptor. Bvb Acetylcholineactiveert een ionkanaal of een GPCR. ​

hebben invloed op freq/ het al dan niet bereiken van AP

​

verschillende NT’s → complexe signalen

EPSP

excitatorische post-synaptische potentiaal

→ bereikt drempelwaarde wel of niet

neuromusculaire synaps altijd exciterend

neuromusculaire junctie

Synaptische spleet gevuld met ECM (prot, stevigheid en migratie, laminines, collagen enzo)​

Hoe weten cellen waar synaps ligt? ->​

Prot die uit de post en pre liggen geven structurele basis voor vorming synaps (TM-Argine, Lrp4, Dok7, MuSK, Rapsyne) (lrp4 vr vrijzetting argarine ofzo, dat roept acetylcholine op) rapsyne clustered acetylchlorine receptoren en dan weet de cel hoe de neuron en muscle: de spier beweegt nl dus het is belangrijk dat ze verbonden zijn

nicotine acetylcholine receptor

Nicotine acetylcholine receptor = niet selectieve kationenkanalen -> acetylcholine komt vrij

→ acetylcholine-esterase ruimt acetylcholine op uit de synaps​ → klaarmaken voor nieuwe AP​

​Vrijgezette acetylcholine wordt gereproduceerd want na de esterase worden ze afgebroken ​

​

Verschillende subeenheden ​

Typisch 2 alfa en een beta en een gamma een eta subeenheid (elk < ander gen)​

Variabiliteit kanaal verandert het effect ​

Afh van weefsel, ook bij embryonaal weefsel anders (nog een gamma ipv delta)​

Presynaptische cel heeft dus invloed op postsynaptische cel

ionotrope receptor

kan geactiveerd worden door nicotine

metatrope bestaat uit​​

exocytose van NTs

Docking = vesikel dicht in de buurt van membraan​

Priming = tussenstages van priming vesikel voor de exocytose (rijpingsproces (adhv calcium), zorgt voor snelle release (readily released, als niet slowly released als rijpingsproces niet volledig)

vorming van AchR clusters aan de musclulaire junctie

ontstaan enkel waar ook motorneuron-uiteinde (waar motorneuron contact maakt in de buurt van het celmembraan, daar kunnen de receptoren ook lokaal geregeld worden) nabij is en enkel in de synaptische nuclei (er zijn meerdere nuclei in een volwassenen spiercel door myoblastische fusie en daardoor zijn er zowel synaptische nuclei en non-synaptische nuclei)

myasthenia gravis

autoimmuunziekte

→ antilichamen tasten componenten NMJ aan → spierzwakte

• antilichaam tegen AchR → main immogenic region (MIR) van AchR

• aantasting Lrp-4-Musk

• behandeling: inhibitie Ach-Esterase → minder afbraak Ach en meer Ach in synaptische spleet → AchR toch voldoende gestimuleerd

  • of: argenics → leggen automimmuunreactie stil

centrale synaps

redelijk gelijkaardig nmj

verschil: andere nt en receptoren

variatie in:

• afmetingen synaps

• nt

• post-synaptische receptor

• efficiëntie van transmissie

  • fast and slow transmission

• mechanismen voor beeïndigen van transmitter actie

• mogelijkheid tot synaptische plasticiteit

  • fascilitate, depressie, modulatie → lange tijden processen

• kleinere synaptische sterkte dan bij nmj (uitzonderingen!!)

  • minder NT vrijzetting

  • minder receptoren aanwezig

  • release probability <1

  • sommatie meerdere EPSPsvan elk 10-1000µV tot drempelpotentiaal

  • IPSPs (inhibitorische post-synaptische potentialen

neuronen czs

• dendrieten → info ontvangen (input) (heel soms hier al AP, maar meestal gewoon EPSPs want er zijn geen NaV kanalen)

• cellichaam → info ook ontvangen en huishouden

• axon hillock (axon heuvel) (integratie tot globale membraanpotentiaal > drempelpotentiaal) (lokale variatie drempelpotentiaal door clustering NaV kanalen)- initial segment: ° AP die weggeleid wordt via axon

• axon → signaal wegleiden

• pre-synaptische zone: einde axon → vertakt, en contact met targetzone

synapsen op verschillende plaatsen op het neuron

Axosomatisch = op cellichaam, vaak voor IPSPs​

Axodendritisch = EPSPs en IPSPs​

Axo-axonisch = hoeveel NT er wordt vrijgezet wordt beïnvloed door ander axon, vaak via metabotrope receptoren ​

​

Uiteindelijke respons van postsynaptische cel is zeer ingewikkeld door de vele factoren die een rol spelen in de signalen ​

Elk neuron heeft 10Ken synapsen, kan tglt maar toch onafh signalen ontvangen ​

​

Motorisch leren -> dynamiek van synapsvorming ​

Hoe gebeurt synaptogenese eigenlijk? Weten we nog niet het fijne van​

vorming van de synaps: axonaal transport

Axonaal transport verzekerd dat componenten (vesikels, proteines, ionenkanalen, mitochondrien) van en naar het zenuwuiteinde getransporteerd worden. Transport door kinesines en dyneines via gepolariseerde microtubuli (anterograde en retrograde transport).​

Wat er uiteindelijk gebeurt aan presynaptische cel gebeurt aan zenuwuiteinde ​

​

Behandeling ALS -> axiaal transport beïnvloeden want daar zit een defect in​

Zonder axiaal transport, geen functionele synaps​  

vorming synaps: assemblering presynaps

Enzymes die allemaal belangrijk zijn in de fijne regulatie van exocytose -> bel voor functionele synaps ​

Los van NT die vrijg

vorming synaos: assemblage post-synaps

Synapsbehoud ookal is er beweging van het hoofd en communicatie die losstaat van gaba en glutamaat, en bepaling hoe alles aan elkaar vastzit, via neurexin (1 type) x neuroliglin (meerdere types: 1,3 voor E en 2 voor I)​

​

Psd95 voor clustering van ionotrope glutamaatreceptoren ​

Nog een andere voor gabba ​

vorming van de synaps: transsynaptische communicatie

Secreterende prot (tromposonine ofzo en cholesterol; cerebelline komt wel van presynaptische cel, ook gevoelig voor glutamaat) die van de presynaptische cel of ondersteunende cellen zoals astrocyten komen ​

glutamaat-receptor

Belangrijkste exhibitorische receptoren in het CZS ​

Metabotrope en ionotrope (met 3 transmembranaire domeinen = 1 subeenheid x 4) receptoren ​

• NMDA als antagonist

  • ​zowel calcium als natrium influx → depolarisatie + signalatie

  • heeft depolarisatie en glutamaatbinding nodig voor deblokkering (coincidentiereceptor)

• Gi activatie → signaaltransductie via glutamine B

• andere glutamaatR kan Ca2+ en PKC als respons hebben

• veel glutamaat → veel triggering ampa → grote depolarisatie → NMDA actief door opheffing magnesiumblok → calcium en natrium influx → stijging van de intracellulaire calciumconc

• astrocyten → bepaling hoeveel glutamaat en hoe lang dat blijft in de synaptische cel → invloed op synaptische sterkte

gliacellen

= niet-neurale cellen die ondersteunende rol hebben voor CZS

• microglia → macrofagen

• oligodendrocyten en Schwann cellen → myeline

• astrocyten → recyclage NT, opname K+, BBB (drugs!), structurele verankering neuronen aan BV; vormen probleem bij Alzheimer

GABA en Glycine receptoren

→ IPSPs

Als iets mis is met glycine of gaba receptoren => neurale overactiviteit (=> epilepsie (startle disease = erfelijke vorm epilepsie))​

​

Activiteit van een neurale cel is afh van de som van alle inhibitorische en exciterende signalen die die binnenkrijgt ​

​

GABA receptor

Gevoelig voor drugs zoals benzodiazepine​

Gabareceptor => IPSP => hyperpolarisatie => inhibitie => verlaagde exciteerbaarheid van postsynaptische cel => neurale activiteit wordt stilgelegd ​

Ionenkanalen en metabotrope receptoren​

​

Gabareceptor zijn inhibitorisch: kleine hyperpolarisatie door chloorselectiviteit (maar niet zo groot want het membraanpotentiaal ligt al dicht bij de evenwichtspotentiaal voor chloor) => maar verhoogt wel de drempelpotentiaal (verschuift naar rechts) en daarom verlaagt het de exciteerbaarheid (grotere depolarisaties nodig om de drempelpotentiaal te kunnen bereiken)

Basisvoorwaarde inhibiterende kanaal gaba is de evenwichtspotentiaal van chloor heel erg negatief is => dat ontstaat zodat de chloorinterne concentratie super laag moet zijn => chloridetransporter die chloor en kalium naar buiten brengt zodat intracellulaire conc super laag is (we kunnen de extracellulaire conc van chloor niet echt beïnvloeden omdat die geregeld worden door de nier, daarom moeten we de intracellulaire concentratie veranderen)

Zorgt dat evenwichtspotentiaal van chloor minder negatief is dan de normale waarde dan de membraanpotentiaal door NKCC (Ecl = -40mV), later meer KCC (Ecl = -90mV) en dan is de evenwichtpotentiaal ook lager ​

Expressie chloortransporters verschilt tussen celtypes en in de ontwikkeling​​​​

GabaB

Gabbac is gprot gekopppelde receptor ​

GiRK kanalen in sinoartiale knoop van het hart veroorzaate daar voor de activatie van de kaliumkanalen, ook hier in czs​

Geactiveerd door betagamma subeenheid ​

Drempelpotentiaal schuift op naar rechts ​

​

Activiteit van spanningsgeschakelde calciumkanalen ​

Zorgen ook voor hyperpolarisatie => trage inhibitie (stuk trager dan de activatie van ionotrope receptor)​

acetylcholine-receptoren

Koppelen met Gq of met Gi, Go ​

M1, M3, M5 zorgen voor trage verhoging exciteerbaarheid door de M-stroom en door die PLC​

M2 en MK zorgen voor inhibitie door activatie kaliumstroom​

Hangt er vanaf van welke NT receptor tot expressie komen in postsynaptische membraan ​

Fast en Slow EPSPs via acetylcholine

Snel via nicotineacetyl​

Traag via mucarinische receptoren (verschillende seconden door fosflolipide c en inhibitie m stroom)

​

​M-stroom stabiliseert Vm van neuronen in autonome zenuwstelsel ​

Modulatie van signaal door acetylcholine. M-stroom geinhibeerd:​

• Drempelpotentiaal wordt meer negatief​

• Neuron is meer exciteerbaar​

• meerdere actiepotentialen bij dezelfde stimulus. ​

serotonine (5-HT)-receptoren

Heeft niet alleen inhibitorische effecten ​

Ook in de hersenen ​

Gastrointestinaal systeem ​

5Th3 vooor darmmotiliteit ​

ionotroop → zoals nAchR, pentameer, niet-selectief

metabotroop → 7-TM receptoren Gi/o, Gs, Gq afh van receptor

→ modulerend: positief of negatief

modulatie van transmitter release via metabotrope serotonine receptoren

Interessant doordat er axo-axonische synapsen zijn die verantwoordelij zijn​

Presynaptische cel zet glutamaat vrij ​

Glutamaterge synaps ​

Op zenuwuiteinde ook synaps => afh van serotonine met ook metabotrope receptoren die gq (via calcium) en gs (via cAMP) gekoppeld zijn ​

Readily releasable pool wordt groter ​

Output via rechtstreeks effect op zenuwuiteinde ​

Output postsynaptische cel bepalen​

veel voorkomende neurotransmitters

Sommige nt ook in perifeerzs, zoals acetylcholine bij motorneuronen (dus buiten brein en ruggenmerg), maar ook natuurlijk bij organen (autonoom zs) ​

​

8 verschillende -> zijn er wrs meer maar die zijn nog niet gekend

​

veel voorkomende combinatie van NTs

Neuropeptides kunnen ook vrijgezet worden​

Voor verschillende klassen van neurotransmitters kunnen er verschillende peptides gebruikt worden​

Diversiteit neuronen: want niet alle acetylcholineneuronen hebben alle ernaast opgelijste peptides​

selectieve release neurotransmitters

Welk mechanisme bepaalt wat (nt, peptides (welke?) of beide) wordt vrijgezet ​

Small molecule neuron transmitters -> klasieke exocytotische vesikels en dus nt -> lage ap freq en hoge ap freq (bij hoog meer)​

Large dense core transmitters -> niet klasieke exocytotische vesikels en dus nt -> hoge ap freq ​

Ap freq bep ook hoeveelheid​

Regulatie ap freq = code waarin signalen worden vrijgezet ​

​

​

Nt kunnen calciumafh zijn of niet, soms zijn het gewoon gassen die vrij difunderen ​

atypische release van ATP door cellen

Constitutieve exocytose -> calcium onafh exocytose​

atp permeabele kanalen -> atp buiten te krijgen​

​

Vrijzetting via spec ionenkanaal ​

Andere types van ionenkanalen ​

Chloridekanalen (bv vrac)​

Connexines van elektrische synapsen​

Hemichannel = halfkanaal -> kan ook atp doorheen stromen ​

​

Vrijzetting nt is nooit een simpel gegeven ​

NT transposters zijn ook belangrijke drugtargets

Reuptake mech zijn bel drugtargets​

Fluoxetine = selective reuptake inhibitoren​

Hoe cel juist op reageert in synaps is totaal niet duidelijk​

Relatine -> reuptake inhibitie ​

Alle bouwstenen van synaps zijn belangrijke drugtargets en eigenschappenbepalers​

​

integratie van de input

• uiteindelijke output postsynaptische neuron is resultaat van verschillende types inhibitorische en excyotorische input: sommatie

• trage effecten

• effecten rechtstreeks aan zenuwuiteinden

• activiteit neuronaal netwerk → veel types input

• zekere dynamiek in de tijd

• ruimtelijke sommatie en temporele sommatie

plasticiteit

= eigenschappen synaps veranderen

• synaptische sterkte = gemiddelde amplitude van de post-synaptische respons op een presynaptische prikkel → veranderen → zelfde elementaire synaptische event zorgt voor grotere/lagere membraanpotentiaal door sterkere/zwakkere synaptische sterkte

korte termijn plasticiteit

Korte-termijn effecten hebben typisch een presynaptische oorzaak: de transmitter release uit pre-synaptisch neuron wordt beinvloed.​

Facilitatie: verhoogde [Ca2+] in presynapse bij repititieve prikkels​

Post-tetanische potentiatie: verhoogd [Na+] met secundair effect op NCX, waardoor nog meer Ca2+ accumulatie ontstaat.​

Depressie: uitputting van de beschikbare vesikels door langdurige hoog-frequente prikkels​

​

synaptische depressie

turn-over en rijping vesikel

post-tetanische potentiatie

synaptische facilitering

lange termijn plasticiteit: geheugenvorming

LTP vs LTD

basismechanismes voor lange termijn plasticiteit

CAMKIII is een belangrijke speler

transient of langdurig actief afh van ca2+ conc

fosforyleert bel effectorprot zowel pre- als postsynaptisch

Glu-R

CamKII fosforylatie van RaB11a zorgt voor membraaninsertie van AMPA receptoren. Bewegen naar de post-synaptsche membraan. ​

Eindresultaat: Meer Glu-R receptoren: hogere EPSP en LTP​