MOD1 HC29

2 typen immunosuppresiva

• upstream: cyclosporine en tacrolimus (vroeg in afweer)

  • downstream: monoklonale antilichamen: -mabs (laat in afweer)

farma bij type 1

antihistamine, corticosteroiden, leukotriene R antagonisten, adrenaline

farma bij type 2

immunosupressiva (cortico steroiden), monoklinische antilichamen (-mabs)

farma bij type 3

immunosupressiva (methotrexaat, azathioprine, cortico steroiden)

farma bij type 4

corticosteroiden

immuno supressiva: cyclosporine, MTX

TNF alfa remmers: infliximab

check of je dit plaatje weet

hoe balanseren medicatie bij transplantatie

kleine therapeutische index dus multi-medicatie therapie in lage dosering→ minder bijwerkingen

NIT

non immune toxiciteit

medicijn heeft niet het bedoelde effect

ISE

immuunsupressief effect

hogere supressie = hogere kans op infecties

ID

immuun deficientie

belatacept

blokkeert interactie AOC en T cel

cyclosporine en tacrolimus

remmen T cel proliferatie en minder IL 2 (upstreaam)

rapamycine en MMF/azathioprine

remmen proliferatie geactiveerde T cellen

classificatie immunosupressiva

1. remming cytokineproductie

   1. calcineurine remmers: cyclosporine, tacrolimus

2. remmers cytokine genexpressie

   1. corticosteroiden: prednison

3. cytotoxische medicatie

   1. anti metabolieten: azathioprine, MTX, mycofenolaat

   2. alkylerende stoffen: cyclofosfamide

plaatje immunosupressiva

werking calcineurine remmers

APC bindt T cel → calcineurine normaal gesproken geactiveerd → T cel geactiveerd

maar nu dus niet

cyclosporine A

peptide uit schimmel Olypocladium inflatum

• lipofiel: absorptie variabel

• micro emulsie: voorkeur

bijwerkingen cyclosporine

• renale insuff

• neurotoxiciteit: encefalopathie, toevallen, tremor

• hirsutisme: overgroei haren

tacrolimus

uit schimmel streptomyces tsukubaensis

werkt zelfde als cyclosporine

bijwerkingen tacrolimus

• renale insuff

• dyslipidemie

• hypo mg of hyper K

• kans op diabetes

• medicijn-medicijn interacties als ook med die CYP450 beinvloeden

CYP en tacrolimus

remmen CYP450: azolen, calciumkanaal blokkers, amiodaron, mycine, metronidazol, grapefruit → minder afbraak tacro → hogere spiegels

stimu CYP450: rifampine, fenytoine, st janskruid

IL-2

belangrijk voor activatie T cellen door APC

IL-2 R inhiberen één specifiek cytokine

IL-2 antagonisten

basiliximab en dacilzumab

mTOR inhibitors werking

remmen enzym mTOR in T cel → geen T cel proliferatie (celcyclus stopgezet)

voorbeelden mTOR inhibitors

everolimus (niertransplantatie) en sirolimus

everolimus

niertransplantatie

bijwerkingen: mondzweren, dyslipidemie(afwijkende vetgehaltes), suppressie beenmerg (anemie, trombocytopenie), zorgt voor meer nefrotoxiciteit van calcineurine inhibitors

antimetabolieten

cytotoxische middelen, verhinderen proliferatie lymfocyten

voorbeelden antimetabolieten

azathioprine, MTX, mycofenolaat mofetil (MMF)

werking antimetabolieten

zijn substraat van enzym IMP → IMP maakt geen metabolieten meer die synthese van DNA en RNA bevorderen, med omgezet naar stof zonder metabole werking (valse metabolieten) → minder DNA en RNA synthese

azathioprine werking

prodrug, geactiveerd tot 6-MP → remt synthese purine(mediator T cellen)

azathioprine bijwerkingen

supressie beenmerg

maligniteiten

mycofenolaat motefil (MFF) werking

prodrug, gehydrolyseerd tot mycofenolaat zuur

recent en voorkeur boven aza

MFF bijwerkingen

misselijkheid, gastritis, diarree

hoge dosis: leukopenie, trobocytopenie

MTX

remt DNA synthese door thymidine synthese te remmen

corticosteroiden werking

onstekingscascade en in bijna alle cellen (heel algemeen)

lipofiel → door celmembraan → aan glucocorticoid receptor (heat shock eiwitten en immunofilin) → naar nucleus → stimu anti inflamm mediatoren en inhiberen inflamm mediatoren

corticosteroiden en prostaglandines

lipocortine pathway → COX2 inhibitie → minder prostaglandines → minder vasodilatatie en minder aggregatie bloedplaatjes

inhiberen arachidonic acid → minder leukotrienes aanmaak

bijwerkingen: dyslipidemie en hypertensie

reactie op glucocorticoiden

bij 50 procent (genetische aanleg)

slechte reactie → slechte prognose

bijwerkingen glucocorticoiden

veel want door hele lichaam

infecties, cushing, osteoporose, myopathie, diabetes, ulcera in maagdarm, endocriene problemen, neuronale systeem, cardio vas, ogen, huid

corticosteroiden en endogeen

balans endogene steroiden verstoord

prednisolon → minder endogeen cortisol dus dosis geleidelijk opbouwen en afbouwen

ziekte van Addison

te snel afbouwen prednisolon → bijnieren maken te weinig cortisol → gebrek aan steroiden → zwakte, gewichtsverlies, verstoring darmen

soms: bijniercrisis → levensbedreigende shock

cushing

te trage afbouw cortico steroiden → hypercortisolisme → buikvet, hupertensie, hyperglykemie (glucose), hypo K

komt doordat ze ook binden aan aldosteron R→ natriumretentie en kaliumexcretie

prednisolon/prednison

prednison: prodrug, in lever omgezet, goedkoper

prednisolon: actief, directe toediening, leveraandoeningen

prednisolon effectief bij…

preventie afstoting, kanker, lupus

cortison

prodrug, in lever omgezet naar cortisol

behandeling bij transplantatie

3 meds: calcineurine inhibitor, antimetaboliet en steroide

meestal tacrolimus, MMF en prednisolon

monitoring pt die deze med slikken

tacrolimus en glucocorticoiden → diabetes dus spiegels meten

tacrolimus lange opvoering en soms snelle afbraak

MMF kan met eten