cancero essai cc

Inhibiteurs de l'aromatase (létrozole, exémestane) — Chimie thérapeutique ?

Classe : inhibiteurs de l'aromatase (hormonothérapie) ATC : L02BG (dans L02)

Létrozole → segment-clé DCI « -rozole » (dérivés d'imidazole-triazole)

Exémestane → segment-clé DCI « -mestane »

Autre molécule : anastrozole

Inhibiteurs de l'aromatase (létrozole, exémestane) — Indications + exemples ?

Létrozole et exémestane :

• Cancer du sein chez la femme MÉNOPAUSÉE

• Récepteurs hormonaux positifs (> 10 %)

• Adjuvant ou métastatique

Associations :

• Exémestane + trastuzumab si HER2+++

• Inhibiteur de l'aromatase + abémaciclib (sein RH+ HER2–)

Inhibiteur de l'aromatase azolé > -rozole

Exémestane

inhibteur de l’aromatase stéroïdien

Anti-oestrogènes (tamoxifène) — Chimie thérapeutique ?

Classe : anti-estrogènes (hormonothérapie) ATC : L02BA (dans L02)

Tamoxifène → segment-clé DCI « -ifène » (modulateurs des récepteurs aux estrogènes, dérivés du clomifène et du tamoxifène)

Autres : médroxyprogestérone, mégestrol (voir aussi exémestane) Prostate : diéthylstilbestrol, fosfestrol, apalutamide

Anti-oestrogènes (tamoxifène) — Pharmacologie ?

MÉCANISME

• Inhibition COMPÉTITIVE de la liaison de l'estradiol à ses récepteurs

• Effet estrogénique sur : → endomètre → os (↓ perte osseuse post-ménopause) → lipides (↓ LDL-cholestérol)

Anti-oestrogènes (tamoxifène) — Indications + exemples ?

Cancer du sein avec ≥ 10 % de récepteurs aux estrogènes (≈ 90 % des femmes)

ADJUVANT

• 1 prise/jour pendant 5 à 10 ans

• Monothérapie

• Ou + trastuzumab 1 an si HER2+++, puis monothérapie

MÉTASTATIQUE

• Monothérapie

• Ou association : trastuzumab ou ITK

pharmacophore des anti oestrogène

Anticorps monoclonaux 1 (rituximab) — Chimie thérapeutique / bioproduction ?

Classe : anticorps monoclonal anti-CD20 ATC : L01FA (dans L01F)

Rituximab → segment-clé DCI « -ximab » = CHIMÉRIQUE (murin/humain)

• Régions constantes : IgG1 humaine

• Régions variables (chaînes lourdes et légères) : murines

• Immunoglobuline glycosylée, ADN recombinant

Anticorps monoclonaux 1 (rituximab) — Pharmacologie ?

CIBLE : CD20

• Phosphoprotéine transmembranaire non glycosylée

• Sur les lymphocytes pré-B et B matures (normaux et malins)

• > 95 % des cellules B des LNH

• Absent : cellules souches, pro-B, plasmocytes, autres tissus

• Pas internalisé, pas libéré, pas de forme circulante

MÉCANISME

• Fab → se lie au CD20

• Fc → fonctions effectrices : → CDC (cytotoxicité dépendante du complément, C1q) → ADCC (récepteurs Fcγ : granulocytes, macrophages, NK)

• Induction d'apoptose

Anticorps monoclonaux 1 (rituximab) — Indications + exemples ?

• LLC et lymphomes

• Uniquement si CD20+ sur les lymphocytes tumoraux (> 95 % des patients)

• Autres : maladies auto-immunes, rejet de greffe

Protocoles :

• LLC : RFC = Rituximab – Fludarabine – Cyclophosphamide

• Lymphomes : RCHOP = Rituximab – Cyclophosphamide – Hydroxyadriamycine (doxorubicine) – Prednisone → 4 ou 6 cures puis maintenance rituximab seul → 1 administration tous les 2 mois pendant 2 ans

Anthracyclines (daunorubicine, doxorubicine) — Chimie thérapeutique ?

Classe : anthracyclines = antibiotiques cytotoxiques ATC : L01DB (dans L01D)

Segment-clé DCI : « -rubicine » (dérivés de la daunorubicine)

• Daunorubicine
• Doxorubicine

Autres : idarubicine, épirubicine, mitoxantrone, doxorubicine liposomale pégylée

Anthracyclines (daunorubicine, doxorubicine) — Pharmacologie ?

3 modes d'action :

• INTERCALATION entre 2 bases adjacentes de l'ADN

• Inhibition de la topo-isomérase II

• Espèces réactives de l'oxygène (réduction en semiquinone par les CYP450 réductases)

Anthracyclines (daunorubicine, doxorubicine) — Indications + exemples ?

DAUNORUBICINE

• Leucémies aiguës myéloïdes (LAM)
• Lymphomes

DOXORUBICINE

• Cancers du sein, sarcomes, tumeurs solides de l'enfant
• RCHOP (H = hydroxyadriamycine = doxorubicine) : lymphomes

DOXORUBICINE LIPOSOMALE PÉGYLÉE

• Sein métastatique, ovaire métastatique

⚠ Contre-indiquée avec le trastuzumab (2 cardiotoxiques)

Antracycline

Inhibiteurs de kinases 1 (imatinib) — Chimie thérapeutique ?

Classe : inhibiteurs de tyrosine kinase ATC : L01X – autres antinéoplasiques

Imatinib → segment-clé DCI « -tinib »

Autres anti-BcrAbl (2e génération) : nilotinib, dasatinib, bosutinib Autres inhibiteurs de kinases : vémurafénib, crizotinib, idélalisib, duvélisib, erdafitinib

Inhibiteurs de kinases 1 (imatinib) — Pharmacologie ?

Cibles :

• TK Bcr-Abl (puissamment)

• Kit (récepteur du SCF)

• DDR1 et DDR2

• CSF-1R

• Récepteurs α et β du PDGF

Inhibiteurs de kinases 1 (imatinib) — Indications + exemples ?

Imatinib :

• LMC (leucémie myéloïde chronique)

• LAL Phi+

• Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

Inhibiteurs BcrAbl de 2e génération (LMC, LAL Phi+) :

• Efficacité plus rapide, peut-être plus forte

• Nilotinib, dasatinib, bosutinib

Imatinib

Inhibiteurs de kinases 2 (abémaciclib) — Chimie thérapeutique ?

Classe : inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes (CDK) ATC : L01EF (dans L01E – inhibiteurs de protéine kinase)

Abémaciclib → segment-clé DCI « -ciclib »

Autres molécules : palbociclib, ribociclib

Inhibiteurs de kinases 2 (abémaciclib) — Pharmacologie ?

• CDK4 et CDK6 activées par la cycline D (D1, D2 ou D3)

• Complexe → passage de la phase G1 à la phase S

• Abémaciclib inhibe CDK4 et CDK6 → bloque la division des cellules cancéreuses

• Métabolisme hépatique, notamment CYP3A4

• ⚠ Inducteurs : anticonvulsivants, rifampicine, corticoïdes forte dose, alcool

• ⚠ Inhibiteurs : antifongiques azolés, macrolides, inhibiteurs de protéase, jus de pamplemousse, réglisse

Inhibiteurs de kinases 2 (abémaciclib) — Indications + exemples ?

Toujours en association avec une HORMONOTHÉRAPIE

CANCER DU SEIN PRÉCOCE (adjuvant)

• RH+, HER2–, atteinte ganglionnaire, haut risque de rechute

• Pré/périménopause : inhibiteur de l'aromatase + agoniste LHRH

CANCER DU SEIN AVANCÉ / MÉTASTATIQUE

• RH+, HER2–

• + inhibiteur de l'aromatase ou fulvestrant (1re intention)

• ou après une hormonothérapie antérieure

• Pré/périménopause : + agoniste LHRH

Abémaciclib

Inhibiteurs des topo-isomérases (irinotécan) — Chimie thérapeutique ?

Classe : inhibiteurs de la topo-isomérase I (produits naturels végétaux) ATC : L01CX (dans L01C)

Irinotécan → segment-clé DCI « -técan » Dérivé HÉMISYNTHÉTIQUE de la camptothécine

Autre molécule : topotécan

Inhibiteurs des topo-isomérases (irinotécan) — Pharmacologie ?

• Inhibiteur spécifique de la TOPO-ISOMÉRASE I

• Activé par la carboxylestérase en SN-38 → SN-38 plus actif et plus cytotoxique que l'irinotécan

• Lésions SIMPLE BRIN de l'ADN → blocage de la fourche de réplication

• Cytotoxicité temps-dépendante

• Spécifique de la phase S

• Élimination biphasique

• Large variabilité interindividuelle (surtout pour le SN-38)

Inhibiteurs des topo-isomérases (irinotécan) — Indications + exemples ?

• Cancer colorectal métastatique

Protocole FOLFIRI (très courant) :

• FOL = folinate de calcium

• F = fluoro-uracile

• IRI = irinotécan

• Bevacizumab-FOLFIRI possible

Irinotécan

Taxanes (docétaxel, paclitaxel) — Chimie thérapeutique ?

Classe : taxanes (produits naturels végétaux) ATC : L01CD (dans L01C)

Segment-clé DCI : « -taxel » (dérivés du taxane)

• Docétaxel
• Paclitaxel

Autres : épothilones (ixabépilone, en phases cliniques)

Taxanes (docétaxel, paclitaxel) — Pharmacologie ?

• FAVORISENT l'assemblage de la tubuline en microtubules stables

• INHIBENT leur dépolymérisation

• → ↓ marquée de la tubuline libre

• → désorganisation des microtubules (mitose + interphase) (≠ vinca-alcaloïdes qui empêchent la polymérisation)

Taxanes (docétaxel, paclitaxel) — Indications + exemples ?

DOCÉTAXEL

• CBNPC, cancer du sein, VADS, cancer gastrique

PACLITAXEL

• CBNPC, cancer du sein, cancer de l'ovaire

Protocoles :

• Carboplatine – paclitaxel (ovaire)

• Cisplatine + paclitaxel (bronchique)

• Trastuzumab + taxane (sein HER2+++)

Taxane

Dérivés de la podophyllotoxine (étoposide) — Chimie thérapeutique ?

Classe : dérivés de la podophyllotoxine (produits naturels végétaux) ATC : L01CB (dans L01C)

Étoposide (VP-16) :

• Pas de segment-clé DCI
• Produit d'HÉMISYNTHÈSE
• Faiblement hydrosoluble

Podophyllotoxine = principal actif de la podophylline (extraits de Podophyllum peltatum)

Dérivés de la podophyllotoxine (étoposide) — Pharmacologie ?

• Inhibiteur de la TOPO-ISOMÉRASE II (qui ressoude les brins d'ADN)

• Inhibe l'entrée en mitose (prophase) — phases S et G2 (la fiche écrit « G3 »)

• N'inhibe PAS l'assemblage des microtubules

• Fortes concentrations : lyse des cellules en mitose

Dérivés de la podophyllotoxine (étoposide) — Indications + exemples ?

• CBNPC

• Cancer du testicule

• Lymphome

Protocoles :

• Carboplatine – étoposide (CBNPC)

• BEP : Bléomycine – Étoposide – cisPlatine (testicule)

• Conditionnement de greffe (lymphome) avec carmustine, aracytine, melphalan

Etoposide

Analogues des purines (fludarabine) — Chimie thérapeutique ?

Classe : analogues des purines = antimétabolites ATC : L01BB (dans L01B)

Pharmacophore :

• Mime d'une base nucléique
• ± mime de ribose / désoxyribose
• ± mime de phosphate

Fludarabine → segment-clé DCI « -(ar)abine » (dérivés de l'arabinofuranosyl)

Autres molécules : clofarabine, nélarabine, 6-mercaptopurine, thioguanine

Analogues des purines (fludarabine) — Pharmacologie ?

• Phosphate de fludarabine = 2-F-ara-AMP

• Déphosphorylé rapidement en 2-F-ara-A → entre dans la cellule

• Phosphorylé par la déoxycytidine kinase → 2-F-ara-ATP (ACTIF)

Le 2-F-ara-ATP inhibe :

• Ribonucléotide réductase

• ADN polymérases α, δ et ε

• ADN primase

• ADN ligase → inhibition de la synthèse d'ADN

• Inhibition partielle de l'ARN polymérase II → ↓ synthèse protéique

• Élimination principalement rénale

Analogues des purines (fludarabine) — Indications + exemples ?

• Leucémie lymphoïde chronique (LLC) → schéma RFC : Rituximab – Fludarabine – Cyclophosphamide

• Conditionnement de greffe et de CAR-T (effet immunosuppresseur) → souvent avec le busulfan ou le cyclophosphamide

analogue des purines

Fludarabine

Analogues des pyrimidines (5-FU, capécitabine, gemcitabine) — Chimie thérapeutique ?

Classe : analogues des pyrimidines = antimétabolites ATC : L01BC (dans L01B)

Pharmacophore : mime d'une base pyrimidique ± ribose/désoxyribose ± phosphate

5-Fluoro-uracile → segment-clé DCI « -racil » (type uracile)

Capécitabine, gemcitabine → segment-clé DCI « -citabine » (dérivés de la cytarabine ou de l'azacitidine)

Autres molécules : décitabine, cytarabine

Analogues des pyrimidines (5-FU, capécitabine, gemcitabine) — Pharmacologie ?

5-FU : 3 effets antimétaboliques

• FdUMP + méthylène-tétrahydrofolate → bloque la thymidylate synthétase → plus de thymine → ↓ ADN

• FUTP incorporé dans les ARN à la place de l'uracile → erreurs de lecture

• Inhibe l'uridine-phosphorylase

5-FU : pharmacocinétique

• Passe bien la BHE

• Demi-vie plasmatique : 11 min

• Diffusion rapide et sélective dans les tissus tumoraux

• 15 % rénal ; 60–80 % respiratoire (CO2)

• Catabolisé par la DPD → déficit en DPD = toxicité ↑

• ⚠ Recherche du déficit en DPD OBLIGATOIRE avant traitement

CAPÉCITABINE

• Prodrogue orale du 5-FU

• Activation en plusieurs étapes dont la thymidine phosphorylase (plus abondante dans les tumeurs)

GEMCITABINE

• Diphosphate → inhibe la ribonucléotide réductase

• Triphosphate → inhibe les polymérases

Analogues des pyrimidines (5-FU, capécitabine, gemcitabine) — Indications + exemples ?

5-FU

• Cancer colorectal, sein, carcinomes épidermoïdes des VADS et de l'œsophage

• Protocole FOLFIRI : folinate de calcium + 5-FU + irinotécan

CAPÉCITABINE

• Cancers colorectaux, de l'estomac, du sein

GEMCITABINE

• Pancréas, CBNPC, vessie, sein

• Bronchique : association avec le cisplatine

5-Fluoro-Uracile

Capécitabine

Gemcitabine

Vinca-alcaloïdes (vincristine) — Chimie thérapeutique ?

Classe : vinca-alcaloïdes et analogues (alcaloïdes végétaux) ATC : L01CA (dans L01C)

Vincristine → segment-clé DCI « vin- » Alcaloïde extrait de la pervenche Vinca rosea L.

Autres molécules : vindésine, vinflunine, vinorelbine, vinblastine

Vinca-alcaloïdes (vincristine) — Pharmacologie ?

• « Poison du fuseau » classique

• Se lie à la tubuline

• Bloque les cellules en MÉTAPHASE

• Empêche la polymérisation de la tubuline → pas de microtubules

• Dépolymérise les microtubules existants

• Métabolisme probablement hépatique (CYP450)

• Substrat du CYP3A4 et de la P-gp

Vinca-alcaloïdes (vincristine) — Indications + exemples ?

• Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL)

• Lymphomes

• Neuroblastomes

• Sarcomes

• Cancers broncho-pulmonaires

• Cancer du col de l'utérus

Vincristine

Analogues de l'acide folique (méthotrexate, pemetrexed) — Chimie thérapeutique ?

Classe : analogues de l'acide folique = antimétabolites ATC : L01BA (dans L01B)

Méthotrexate → segment-clé DCI « -trexate »

Pemetrexed → segment-clé DCI « -trexed » (inhibiteurs de la thymidylate synthétase)

Analogues de l'acide folique (méthotrexate, pemetrexed) — Pharmacologie ?

CIBLES

• Méthotrexate : inhibe la DHFR

• Pemetrexed : antifolate MULTICIBLE → TS, DHFR, GARFT

• → Arrêt de la synthèse de thymidine et de purines → arrêt synthèse ADN

• Agissent surtout en phase S

ENTRÉE ET ACTIVATION

• Entrée par le transport actif des folates réduits

• Polyglutamation (folyl-polyglutamate synthétase) → demi-vie intracellulaire ↑ et inhibition plus puissante → temps- et concentration-dépendante, surtout dans les cellules tumorales

MÉTHOTREXATE (PK)

• Absorption VO en 1 à 5 h

• Demi-vie : 20 h

• Passe peu la BHE

RÉSISTANCES

• ↓ transport intracellulaire

• ↓ affinité de la DHFR

• Surproduction de DHFR

• ↓ polyglutamation

Analogues de l'acide folique (méthotrexate, pemetrexed) — Indications + exemples ?

MÉTHOTREXATE

• IV : ostéosarcome, lymphome cérébral, métastases cérébrales

• Intrathécale : leucémies (systématique dans les LAL), lymphome cérébral, méningite carcinomateuse (cancer du sein)

• VO : traitement d'entretien des LAL de l'enfant

PEMETREXED

• CBNPC à prédominance non épidermoïde

• Mésothéliome pleural malin

• Association possible avec le cisplatine (cancer bronchique)

Méthotrexate

Pemetrexed

Dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) — Chimie thérapeutique ?

Classe : dérivés du platine (complexes de coordination du platine) ATC : L01AX – autres agents alkylants (dans L01A)

Segment-clé DCI : « -platine »

• Cisplatine

• Carboplatine

• Oxaliplatine

Dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) — Pharmacologie ?

• Mécanisme similaire aux alkylants

• Hydrolyse en complexes monoaquo et diaquo (1 ou 2 ligands chlorure remplacés par H2O)

• Fixation sur l'ADN : ponts intrabrins ou interbrins

• → Inhibition de la réplication

• → Secondairement : inhibition des synthèses d'ARN et de protéines

Pharmacocinétique du cisplatine :

• Concentré dans les reins après 3 h

• Dans l'intestin et le foie après 40 h

• Fortement lié aux protéines plasmatiques

• Demi-vie biphasique (2e phase de plusieurs jours)

Dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) — Indications + exemples ?

CISPLATINE

• Cancers bronchiques, digestifs, urologiques, gynécologiques, ORL, testiculaires, lymphomes

• Bronchique : + pemetrexed, paclitaxel, gemcitabine ou étoposide

• Testicule : schéma BEP = Bléomycine – Étoposide – cisPlatine

CARBOPLATINE

• Bronchique si cisplatine déconseillé (toxicité / profil patient)

• Ovaire : carboplatine – paclitaxel

• CBNPC : carboplatine – étoposide

OXALIPLATINE

• Cancers digestifs, surtout colorectaux

Ciplastine

Carboplatine

Oxaliplatine

Nitroso-urées (carmustine / BCNU) — Chimie thérapeutique ?

Classe : nitroso-urées = agents alkylants ATC : L01AD (dans L01A)

Carmustine → segment-clé DCI « -mustine » (dérivés de la β-chloroéthylamine) BCNU = bischloroéthylnitrosourée

Autre molécule : lomustine (CCNU)

Nitroso-urées (carmustine / BCNU) — Pharmacologie ?

• Dialkylation de l'ADN

• Alkyle aussi l'ARN

• Carbamoylation des protéines → inhibition d'enzymes

• Particularité : très grande LIPOSOLUBILITÉ → traverse facilement la barrière hémato-encéphalique

Nitroso-urées (carmustine / BCNU) — Indications + exemples ?

Carmustine :

• Lymphomes

• Conditionnement de greffe hématopoïétique (lymphome) → association étoposide + aracytine + melphalan

• Tumeurs du système nerveux central (passage de la BHE)

Lomustine (CCNU) :

• Leucémies, lymphomes, tumeurs cérébrales

Carmsutine

Anticorps monoclonaux 4 (pembrolizumab) — Chimie thérapeutique / bioproduction ?

Classe : inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 ATC : L01FF (dans L01F)

Pembrolizumab → « -zumab » = HUMANISÉ

• IgG4 isotype kappa
• Fc avec une substitution d'acide aminé stabilisatrice
• Anti-PD-1
• Cellules CHO, ADN recombinant

Autres anti-PD-1 : nivolumab, cémiplimab, dostarlimab Anti-PD-L1 : atézolizumab, avélumab, durvalumab

Anticorps monoclonaux 4 (pembrolizumab) — Pharmacologie ?

• PD-1 = récepteur sur les LYMPHOCYTES T, régulateur négatif

• PD-L1 / PD-L2 = ligands sur les cellules cancéreuses

• Leur liaison freine la réponse antitumorale

• Pembrolizumab se lie à PD-1 → bloque l'interaction avec PD-L1/PD-L2

• → Restaure l'activité antitumorale des lymphocytes T

• = inhibiteur de point de contrôle immunitaire (immunothérapie)

Anticorps monoclonaux 4 (pembrolizumab) — Indications + exemples ?

~30 indications (2026), seul ou en association

Exemples :

• Mélanome avancé : monothérapie (adultes + ados ≥ 12 ans)
• CBNPC résécable à haut risque : + chimio à base de sels de platine (néoadjuvant) puis seul (adjuvant)
• Cancers MSI-H / déficience du système MMR : monothérapie (colorectal, endomètre, estomac…)

Autres : mésothéliome, lymphome de Hodgkin, urothélial, tête et cou, rein, œsophage, sein triple négatif, col de l'utérus, voies biliaires, ovaire

Alkylsulfonates (busulfan) — Chimie thérapeutique ?

Classe : alkylsulfonates = agents alkylants (méthanesulfonates) ATC : L01AB (dans L01A)

Busulfan → segment-clé DCI « -sulfan »

Autre molécule : pipobroman (Vercyte®)

Alkylsulfonates (busulfan) — Pharmacologie ?

• Agent alkylant BIFONCTIONNEL

• Cytotoxicité notamment sur les cellules de la moelle osseuse

• Molécule très hydrophobe

• Métabolisme principalement hépatique

• Excrétion rénale

Alkylsulfonates (busulfan) — Indications + exemples ?

Busulfan :

• Conditionnement avant ALLOGREFFE de cellules hématopoïétiques

• Souvent en association avec la fludarabine

Pipobroman :

• Maladie de Vaquez (polyglobulie primitive)

Alkylsulfonates

Busulfan

Moutardes à l'azote (cyclophosphamide, melphalan) — Chimie thérapeutique ?

Classe : analogues des moutardes à l'azote = agents alkylants ATC : L01AA (dans L01A – agents alkylants)

Cyclophosphamide → segment-clé DCI « -fosfamide » (agents alkylants du groupe du cyclophosphamide)

Melphalan → pas de segment-clé DCI

Autres molécules de la classe : ifosfamide, chlorambucil

Moutardes à l'azote (cyclophosphamide, melphalan) — Pharmacologie ?

CYCLOPHOSPHAMIDE

• Prodrogue activée par les CYP450 hépatiques

• ⚠ Interactions avec les inhibiteurs enzymatiques

• Donne 2 métabolites : → moutarde phosphoramidée = ACTIVE (alkylant bifonctionnel) → acroléine = INACTIVE, responsable des cystites hémorragiques

• Liaisons covalentes avec l'ADN (radicaux alcoyles)

• Ponts alcoyles intrabrins ou interbrins

• → Inhibition de la transcription et de la réplication

• Action cycle-dépendante : respecte les cellules en G0

• Élimination essentiellement urinaire

MELPHALAN

• Alkylant « bifonctionnel » (2 groupements alkylés)

• Liaisons covalentes stables sur les 2 brins d'ADN

• L'ADN ne peut plus être séparé → plus de réplication

Moutardes à l'azote (cyclophosphamide, melphalan) — Indications + exemples ?

CYCLOPHOSPHAMIDE

• IV : cancer du sein, de l'ovaire, sarcome, lymphome, myélome, LAL

• Mobilisation des cellules souches périphériques (+ G-CSF) avant autogreffe

• Immunosuppresseur : post-allogreffe de moelle, maladies auto-immunes

• VO : éventuellement sein, ovaire

• Protocoles : RFC (LLC), RCHOP (lymphomes)

MELPHALAN

• IV forte dose : conditionnement avant autogreffe (myélome, lymphome)

• VO : myélome multiple ; éventuellement sein et ovaire avancés

AUTRES

• Ifosfamide : sarcome, lymphomes

• Chlorambucil : lymphome surtout

moutarde à l’azote

cyclophosphoramide

melphalan

Anticorps monoclonaux 3 (bevacizumab) — Chimie thérapeutique / bioproduction ?

Classe : anticorps monoclonal anti-VEGF ATC : L01FG (dans L01F)

Bevacizumab → « -zumab » = HUMANISÉ ; « -ci- » = cardiovasculaire

• IgG1 : 93 % humain / 7 % souris

• Immunisation de souris avec le VEGF recombinant (165 acides aminés)

Bioproduction :

• Cellules CHO en suspension, bioréacteur 12 000 L, mode fed-batch

• Purification : → affinité protéine A → inactivation virale → échangeuse d'anions → échangeuse de cations → ultrafiltration / diafiltration

• Congelé à –20 °C

Anticorps monoclonaux 3 (bevacizumab) — Pharmacologie ?

• Se lie au VEGF (facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse)

• Empêche sa liaison à VEGFR-1 (Flt-1) et VEGFR-2 (KDR) sur les cellules endothéliales

Conséquences :

• Régression des vaisseaux tumoraux

• Normalisation des vaisseaux restants

• Inhibition de la néovascularisation

• → Inhibition de la croissance tumorale

• Agit sur l'environnement tumoral, pas sur une cible spécifique de la tumeur

Anticorps monoclonaux 3 (bevacizumab) — Indications + exemples ?

Nombreuses indications en situation MÉTASTATIQUE :

• Cancer colorectal

• Poumon (si risque hémorragique faible : pas près d'un gros vaisseau)

• Rein

• Ovaire

• Sein triple négatif (RE–, RP–, HER2–)

• Tumeurs cérébrales : hors AMM, bénéfice/risque discutable

Protocoles :

• Bevacizumab-FOLFIRI (colorectal) : bévacizumab + folinate de calcium + 5-FU + irinotécan

• Ajout possible au protocole standard (si AMM)

Anticorps monoclonaux 2 (trastuzumab) — Chimie thérapeutique / bioproduction ?

Classe : anticorps monoclonal anti-HER2 ATC : L01FD (dans L01F)

Trastuzumab → segment-clé DCI « -zumab » = HUMANISÉ (anti-p185, rhuMab HER2)

Obtention :

• Immunisation de souris Balb/c avec des cellules surexprimant HER2

• Humanisation de l'anticorps le plus affin + Fc γ1 humain

Bioproduction :

• Cellules CHO, milieu sans sérum, bioréacteurs 12 000 L

• Purification : → affinité protéine A (contaminants, endotoxines) → échangeuse de cations (agrégats, impuretés CHO) → échangeuse d'anions (ADN, endotoxines) → chromatographie hydrophobe (derniers agrégats)

• Congelé à –20 °C

Anticorps monoclonaux 2 (trastuzumab) — Pharmacologie ?

• Se lie à HER2, sous-domaine IV

• Inhibe l'activation des voies HER2 indépendamment du ligand

• Empêche le clivage protéolytique du domaine extracellulaire

• → Inhibe la prolifération des cellules surexprimant HER2

• Puissant médiateur de l'ADCC

• Uniquement si tumeur HER2+ (test validé)

• HER2 surexprimé dans 20 à 30 % des cancers du sein

• Domaine extracellulaire (ECD, p105) dosable dans le sérum

Anticorps monoclonaux 2 (trastuzumab) — Indications + exemples ?

• Cancer du sein HER2+++ (adjuvant ou métastatique)
• Cancer de l'estomac métastatique HER2+++

Schémas :

• + chimiothérapie, en général un taxane (docétaxel ou paclitaxel)
• Adjuvant : après 6 cures, monothérapie toutes les 3 semaines pendant 1 an
• + pertuzumab (autre anti-HER2, autre épitope)
• T-DM1 = trastuzumab conjugué à l'emtansine

⚠ CI avec les anthracyclines (2 cardiotoxiques)