CH15: Allergy

Degranulatie

het proces waarbij gespecialiseerde immuuncellen — voornamelijk mestcellen, basofielen en eosinofielen — de inhoud van hun inwendige opslagblaasjes (granula) snel vrijgeven in de extracellulaire omgeving

De sensitisatiefase (1)

1. pinda-allergeen dringt het weefsel binnen

2. wordt opgenomen door antigeen-presenterende cellen (APC) en gepresenteerd aan naive T cellen

3. differentiatie tot Th2-cellen → scheiden cytokine uit (f.e. IL-4 en IL-13)

4. zet B-cellen aan om allergeenspecifieke IgE-antilichamen te produceren

5. Deze binden irreversibel aan de receptor (FcεRI) op de buitenkant van mestellen en basofielen

De effectorfase (2)

1. Als je opnieuw een pinda eet, bindt het pinda-allergeen aan het IgE dat al vastzit op de FcεRI-receptoren van de mastcel

2. Crosslinking: het allergeen moet tegelijkertijd binden aan meerdere naburige IgE-antilichamen op het celoppervlak

3. Dit triggert degranulatie

• histamine: snelle vaatverwijding, verhoogde vaatpermabilteit, gladde spiercontractie, atc.

• cytkokine (nieuw): trekken ontstekingscellen naar het weefsel → aanhoudende ontsteking

 

Requiremens to induce an allergic response

• For an effective FcεRl cross-linking, the distance between these Ig-molecules should be between 5-24nm

  • This is because the receptors (especially g receptor) needs to be in close proximity to start the signalling cascade (but not too close)

• The cross-link should be ~100 secondes

• The bigger the cross-link, the better

• You need at least a 100 crossings per cel

Th2 response will release 3 different cytokines;

• IL-4 is important for the isotype switching of the B cells to make IgE (that will then bind on the mast cell and the basophils)

• IL-5 is important for the eosinophils

• IL-13 can help to isotype switch B cells, but is mainly active on mature B cells (mainly more on the tissue than on immune cells)

4 hypersensitivity reactions (actually 5)

Hypersensitivity: too much unregulated immune response

• Type I: allergy, with IgE and mast cells, etc.

• Type II: with IgG (instead of IgE) which binds to surface proteins, which might cause an effect (very common for autoimmune diseases)

• Type III: also with IgG, but not to the antigen that’s on the surface, but to immune complexes à big immune complexes are bound to surface proteins (especially in the vessels) and they can give problems in the vessels, kidney or skin

• Type IV: without any immunoglobulins. It is a direct response with antigen presenting cells and T cells F.e. contact allergy

• Type V: antibodies to a structure, but the structure is not killing something, but the structure binds to the receptor and it can activate or block a receptor. This can activate f.e. graves disease

effect van mast cell activation op je luchtwegen

• vernauwing van je spieren → decreases diameter

• toename van mucus secretion

effect van mast cell activation op je GI tract

• verhoogde vochtsecretie

• spiercontractie (persitaltiek)

→

liedt tot maagkrampen, braken en diarree

effect van mast cell activation op je blood vessels

• verhoogde blood flow

• verhoogde permeabiliteit

→

Edema en inflammatie, verhoogde antigen flow van lymph naar lymphnodes

effect van mast cell activation op je vasculaire systeem

• zelfde als bloodvessels

• swelling of tissue (incl. tongue)

• los of blood pressure

• reduced oxygen to tissue

• irregular heartbeat

• anaphylactic shock

• loss of consciousness

late-fase reactie

1. Geactiveerde mestcellen en Th2-cellen scheiden cytokinen en chemokinen uit

   • stimuleert het beenmerg om meer eosinofielen aan te maken

   • trekt deze aan naar het ontstoken weefsel

   • verandert ook adhesie van endotheelcellen (meer)

2. De eosinofielen in het bloed blijven aan deze adhesiemoleculen plakken, waarna ze door de bloedvatwand heen kunnen richting het longweefsel

3. Hier storten ze hun toxische eiwitten en enzymen uit over de bronhciale epitheelcellen → schade, ontsteking, ver

What makes a protein an allergen?

Th2-respons

De Th2-respons gebruikt IL-4, IL-5 en IL-13 om slijmproductie, spiercontracties, IgE-productie en de activatie van mestcellen en eosinofielen te combineren

Huidpriktest

• met een naaldje wordt oppervlakkig in de huid geprikt → minimale hvh allergeen door tot de dermis, waar mestcellen zich bevinden

1. als de patiënt gesensitiseerd is, dragen de mestcellen in de huid al specifieke IgE-antilichamen

2. allergeen bindt aan meerdere IgE

3. mastcel degranulation

4. histamine zorgt voor een klein bultje

• positieve controle: histamine

• negatieve controle: saline

pollen

Sommige pollenkorrels bevatten hun eigen NADPH-oxidase-enzym.

1. Zodra pollen in de luchtwegen terechtkomen, genereert dit enzym lokaal ROS

2. gestresste epitheelcellen scheiden oa IL-8 uit (signaalstof die ontstekingscellen naar de luchtwegen trekt)

3. de combi van alles zorgt voor een “gevaarsignaal” naar het immuunsysteem

4. stimuleert naive T0cellen om te differentiëren tot Th2-cellen

   1. stimuleert uiteindelijk de Ige productie

   2. stelt de allergische ontstekingsrectie in gang

House dust mite

• bevatten enzymen met protease activiteit.

• Deze breken de eiwitverbindingen tussen epitheelcellen van het neus-en longweefsel af.

• de beschermende barrière lekt, waardoor allergenen heel makkelijk door het epitheel heen dringen

• huisstofmijtallergenen bootsten MD-2 na (TLR4 heeft dit nodig om signaal door te geven van bacteriële herkenning)

Dit alles brengt de epitheelcellen in een alarmtoestand → cytokine en alarmine uitscheiding

Acute allergy treatments (type I hypersensitivity)

Anti histamines

o   Potent for allergic rhinitis

o   But ineffective for allergic asthma and atopic dermatitis

Decrease in allergen exposure

o   Potentially effective for food allergies

o   Only effective for asthma and atopic dermatitis when completely depleted (up to 95% reduction has no effect)

First medicine

• Blocked the central figure (= IgE)

• The concentration of IgE would rebound after ~a week, but the angle of rebound would get lower and lower

  • So probably, next to getting rid of the IgE, it would also switch off IgE-producing B cells

• By taking out the IgE, there would be no more cross-links

• Importantly: IgE is also binding to dendritic cells in humans, which facilitates antigen presentation and picking up

  • F.e. dendritic cells in your skin will more easily pick up the allergen and bring it to T cells if there is IgE on the membrane

• However only 1/3 had improvement, 1/3 had less clinical beneficial response and 1/3 had no clinical response at all

Second idea:

made antibodies against IL-5

o   Blood eosinophils number decreases after anti-IL5 treatment

o   No effect on late asthma reaction

o   No effect airway hyperresponsiveness (=lung of asthma patients is more sensitive for nonspecific triggers)

o   Also no effect found in atopic dermatitis

Ø  =Eosinophils are just innocent bystanders?

Ø  =Eosinophils have potent lysophospholipase activity important to inhibit local allergic inflammation? ←→ tissue homeostasis

Ø  Only effective in small subgroups

IL-5

o   Important for differentiation and maturation of eosinophils

o   Chemotaxis; so they start to move faster

o   They activate eosinophils (kill extracellulair parasites and helminths)

o   If IL-5 is there, the eosinophils will have prolonged survival

Third idea (Dupilumab):

2 things in 1 single antibody: block the effect of IL-4 and IL-13, by blocking the combined receptor: IL4-receptor a-chain

• IL4: binds on B cells, T cells and monocytes

• IL-13 binds mainly tissue cells, epithelial smooth muscles, fibroblasts, monocytes and already activated B cells

IgE did not go down significantly → effect is independent of lowering IgE

• Eczeem = Th2 gedreven weefselziekten: De chronische ontsteking wordt veroorzaakt doordat geactiveerde Th2-cellen continu IL-4 en IL-13 uitscheiden direct in het weefsel→slopen huid.

• Het hoge IgE-ghealte is simpelweg een bijprodcut