15.facteurs génétiques

Dans les années 1950 : lors d’anesthésies de patients, des cas de curarisation anormalement prolongée suite à l’administration de succinylcholine pk?

primaquine chez des soldats afro-américains en prévention du paludisme lors des campagnes asiatiques de la 2ème guerre mondiale : des cas d’anémie hémolytique ont été observés

pK?

Suite à ces cas qu’est ce qu’on a fait?

phénotype c’est ce qu’on observe réellement

Génotypage : ne renseigne pas sur les conséquences fonctionnelles (identifie la mutation, on regarde origine)

Définitions Pharmacogénétique

Objectif : contribuer à l’individualisation du traitement médicamenteux

outil visant à optimaliser le traitement pour chaque patient

Définitions Pharmacogénomique

Objectif : expliquer les différences de réponses en fonction des gènes exprimés par les individus

-Recherche du meilleur médicament en fonction des différents profils d’expression génique mis en évidence dans un groupe d’individus

Classification

1ère catégorie

Classification •2ème catégorie

Pourquoi réaliser un test pharmacogénétique ?

Polymorphismes modifiant les paramètres pharmacocinétiques

généralité

phase 1 ou 2 de métabolisation hépatique

1. Modification du transport membranaire

2. Variations du métabolisme de phase I

3. Variations du métabolisme de phase II

Polymorphismes modifiant les paramètres pharmacocinétiques

• Modification du transport membranaire

Polymorphismes modifiant les paramètres pharmacocinétiques • Variations du métabolisme de phase I

Polymorphismes modifiant les paramètres pharmacocinétiques • Variations du métabolisme de phase II

Polymorphismes modifiant les paramètres pharmacodynamiques generalité

• Modifications au niveau des récepteurs

• Modifications des mécanismes de protection

• Modifications des mécanismes immunitaires

Polymorphismes modifiant les paramètres pharmacodynamiques

•Modifications au niveau des récepteurs

Polymorphismes modifiant les paramètres pharmacodynamiques •Modifications des mécanismes de protection

Polymorphismes modifiant les paramètres pharmacodynamiques • Modifications des mécanismes immunitaires

48-61% des porteurs à avoir avant initier traitement à l’abacavir

Présence de certains antigènes d’histocompatibilité peut entraîner :

Présence de certains antigènes d’histocompatibilité et carbamazépine?

risque et prise en charge?

plutôt les population asiatique

explication?

tout ca étant potentiellement fatale

Nomenclature des cytochromes P450

Expression au niveau hépatique et contribution? meme?

Le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6)?

pk s’intéresser et les 4 phénotypes?

Présent en faible quantité dans le foie mais rôle important dans l’élimination ou l’activation de nombreux médicaments

-Présente un polymorphisme génétique important

Le polymorphisme génétique varie en fonction des groupes ethniques car différences de distribution des variantes alléliques selon les groupes:

qui concerné par quoi?

Points à considérer pour évaluer l’impact du polymorphisme:

Pour un médicament dont l’activité provient uniquement du substrat : conséquences en fonction de si lent ou rapide?

Polymorphismes affectant le CYP2D6

Impact clinique Pour une pro-drogue :

Métaboliseurs lent par CYP2D6$5 deletion du gene

pour ca que codéine à pas

Polymorphismes affectant le CYP2D6

Codéine métabolisation et risque en fonction des profiles?

Par analogie avec la codéine, d’autres analgésiques métabolisés partiellement par le CYP2D6 présenteront une efficacité variable

lesquels?

oxycodone, tramadol, méthadone

Tramadol : double mode d’action cad?

c’est pour ca que favorise le syndrome sérotoninergique

Impact du polymorphisme sur la réponse au tramadol

risque de surconsommation !!

Polymorphismes affectant le CYP2D6

Opiacés •Méthadone

métabolisé par 3A4 DONC INTERACTION!!!!

synthese de impact sur les 3 opiacée de métaboliseurs lents et rapides?

regarder dans notices les cyp qui métabolise si on a réponse variable

Opiacés •Dextrométorphane?

et pcq présente pas vrmt de prblm en cas de polymorphisme génétique

Polymorphismes affectant le CYP2D6

Antipsychotiques et antidépresseurs

grosse dose peuvent se justifier si on a un phénotypage/génotypage

et qu’on a fait un dosage de concentration plasmatique

-compliqué car ces médicaments exercent leur actions de manière retardé et comme l’action et un peu “subjective” pas mesurable donc complique la chose dépend aussi de réceptivité de la personne au traitement

Antipsychotiques et antidépresseurs

oExemple : aripiprazole

JMS OUBLIER QUE — ALLONGMEMENT QTTTTTT

• anticholinergique !! amis regarder si effet pas trop important par rapport à la dose!

Polymorphismes affectant le CYP2D6

Tamoxifène

recommandation pas homogène mais recommande souvent ça

comme fluoxétine!! éviter!!

Métabolisation nécessaire pour avoir efficacité!!!

Le CYP2D6 modifie également le métabolisme de….

Polymorphismes affectant le CYP2C9

Antagonistes de la vitamine K

polymorphisme de PC et PD!!!

tjs pas une recommandation officielle le génotypage car AOD sont arrivé qui présent moins de risque

Polymorphismes affectant le CYP2B6

Polymorphismes affectant le CYP2B6 Antirétroviraux

superefficaité chez les homozygotes mais trop de EI

Polymorphismes affectant le CYP2C19 IPP

Polymorphismes affectant le CYP2C19 Clopidogrel

métaboliseurs lent !!!!

Polymorphismes affectant la TPMT

Thiopurines indication et risque ?

• Il a été démontré que la concentration intraérythrocytaire en 6-thioguanines est inversément corrélée avec l’activité TPMT

• Si déficit en TPMT, production de 6-thioguanines augmenté et TOXICITE

Azathioprine métabolisme?

Polymorphismes affectant la TPMT Thiopurines que faire du coup?

Polymorphismes affectant NUDT15 Thiopurines

Polymorphismes affectant la TS et la DPD 5-fluorouracile (5-FU) et capécitabine

indicaiton et métabolisation et MA?

capécitabine prodroque donnant 5-FU

métabolisation de 5FU et risque de toxicité cmt?

Polymorphismes affectant la TS et la DPD 5-fluorouracile (5-FU) + capécitabine

recommandation donc?

Dix jours après le début du traitement, elle développe :

 diarrhées sévères (grade 3-4)  mucite importante  fatigue intense  neutropénie sévère

Une hospitalisation est nécessaire. Le traitement est interrompu

• Que fallait-il faire ?

Dépister le variant DPD avant l'initiation de la chimiothérapie.

réduction initiale de dose adaptation secondaire selon la tolérance

Polymorphismes affectant la P-gp

P-glycoprotéine

P-glycoprotéine localisation et impact?

Polymorphismes affectant la P-gp Digoxine

Polymorphismes affectant la P-gp compliqué pk?

Polymorphismes affectant l’OATP1B1 pourrait poser prblm pour quel médoc?

envisager une autres statine pas meilleur option car concerne toute les statines

Polymorphismes affectant le récepteur β2-adrénergique

Implications des polymorphismes Pharmacocinétiques

 Implications des polymorphismes

Pharmacodynamiques

Implications des polymorphismes

Tests pharmacogénétiques

Tous les médicaments ne justifient pas un test pharmacogénétique

• Les principaux domaines d'application :

oncologie psychiatrie cardiologie infectiologie

participe au développement d'une médecine personnalisée (ca se fait dans hôpitaux chez nous au canada les pharmacien sont autorisé)