Benzodiazépine

GÉNÉRALITÉS – Que faut-il retenir des benzodiazépines (classe, mode d'action, propriétés) ?

Psychotropes Potentialisent l'effet inhibiteur du GABA (effet allostérique positif) Entraînent tolérance et dépendance

Propriétés pharmacologiques : – anxiolytique – hypnotique – anticonvulsivante – myorelaxante – sédative → À doses toxiques, toutes les BZD possèdent l'ensemble de ces propriétés

Règles de prescription strictes : – durée maximale de 12 semaines – ne pas interrompre brutalement un traitement – uniquement sur ordonnance – respecter les doses prescrites

GRANDES FAMILLES – Quelle est la structure des BZD et quelles sont les molécules et spécialités à connaître ?

Cycle benzénique fusionné à un cycle diazépine Environ 50 molécules commercialisées dans le monde, dont 18 en France

• 2 molécules apparentées : zolpidem et zopiclone

Structure : – la formule n'est pas à connaître, mais il faut reconnaître le cycle benzénique fusionné à un cycle diazépine – elle accepte des modifications importantes sans perte d'activité pharmacologique – explique la multiplicité des produits commercialisés

Effet thérapeutique préférentiel : – anxiolytique : oxazépam, diazépam, lorazépam – hypnotique : estazolam, nitrazépam – antiépileptique : midazolam, clonazépam

Spécialités : – bromazépam = Lexomil® – lorazépam = Temesta® – diazépam = Valium® – alprazolam = Xanax® – clonazépam = Rivotril® – nitrazépam = Mogadon® – estazolam = Nuctalon® – midazolam = Buccolam® – clorazépate = Tranxène® – loprazolam = Havlane®

INCIDENCE – Quelle place occupent les BZD dans les intoxications ?

1re classe médicamenteuse concernée dans les intoxications médicamenteuses volontaires (IMV) Impliquées dans 70 % des IMV Morbidité et mortalité faibles, sauf facteurs aggravants

Morbidité et mortalité faibles sauf si : – association avec l'alcool éthylique – association à d'autres molécules (antidépresseurs ou autres psychotropes) – sujet âgé

France : – 2e rang de la consommation de BZD en Europe – 2015 : 13,4 % des Français en ont consommé au moins une fois – âge médian en baisse : 49 ans en 2015 contre 57 ans en 2012

TOXICOCINÉTIQUE – ABSORPTION : comment les BZD sont-elles absorbées ?

Voie digestive (presque toujours en contexte d'intoxication) Absorption rapide et complète Pic plasmatique entre 30 min et 3 h à dose thérapeutique Pic retardé à dose massive

Délai d'autant plus rapide que la molécule est lipophile

TOXICOCINÉTIQUE – DISTRIBUTION : quelles sont les caractéristiques de distribution ?

Vd supérieur à 1 L/kg Liées aux protéines plasmatiques à 80 % Molécules lipophiles : importante distribution tissulaire Passage de la BHE et du placenta

→ Épuration rénale non indiquée en cas d'intoxication

TOXICOCINÉTIQUE – MÉTABOLISATION : comment les BZD sont-elles métabolisées ?

2 étapes de métabolisation hépatique : 1) fonctionnalisation (CYP450 : 3A4, 2D6…) 2) conjugaison, qui permet l'élimination

Métabolisme type impossible à détailler (nombreuses molécules)

Attention au jus de pamplemousse : – inhibe le CYP3A4 (et le 1A2 et le 2D6 dans une moindre mesure) – augmente la concentration plasmatique des molécules – augmente le risque de surdosage

TOXICOCINÉTIQUE – ÉLIMINATION : comment les BZD sont-elles éliminées ?

Surtout des métabolites inactifs glucuronoconjugués dans les urines Aussi : lait maternel, cheveux, transpiration Demi-vies très variables : de moins d'une heure à 100 heures

Étape difficile à généraliser (métabolites aux profils pharmacocinétiques différents)

→ Augmenter la diurèse n'a pas beaucoup d'intérêt

TOXICODYNAMIE – MÉCANISME D'ACTION TOXIQUE : comment les BZD sont-elles toxiques ?

Amplification de leurs propriétés thérapeutiques Mécanisme simple

Toxicité parfois due aux métabolites : – plus actifs que la molécule de départ – ou effets toxifiants : adduits sur les macromolécules, impacts métaboliques ou osmotiques

Convergence pour beaucoup de BZD : – formation du desméthyldiazépam (nordiazépam, commercialisé sous le nom de Nordaz®) – certains métabolites sont eux-mêmes des BZD actives – le nombre de métabolites produits diffère selon les molécules

SYMPTÔMES DE L'INTOXICATION AIGUË – Quel est le toxidrome benzodiazépinique ?

Troubles de la conscience et du comportement Dépression du SNC et syndrome de myorelaxation PAS d'atteinte cardiovasculaire

Troubles de la conscience et du comportement : – amnésie antérograde (perte de mémoire des événements récents) – délai de 24 h après le réveil avant la consultation psychiatrique

Dépression du SNC et myorelaxation : – hypotonie – hypothermie – hyporéflexie – somnolence – dépression respiratoire modérée – peut évoluer vers un coma calme

Selon la molécule : – BZD très sédatives (flurazépam) : sédation très profonde – BZD plutôt anxiolytiques (alprazolam) : troubles de la conscience modérés

Toxidrome NON spécifique : commun aux intoxications alcooliques et aux apparentés aux BZD

FACTEURS DE RISQUE – Quels facteurs aggravent le risque d'une intoxication aux BZD ?

Association à l'alcool éthylique Association à d'autres molécules (antidépresseurs, autres psychotropes) Sujet âgé

Autres éléments du cours : – jus de pamplemousse : inhibition du CYP3A4, ↑ concentration plasmatique, ↑ risque de surdosage – polyintoxication : seule situation où le pronostic n'est plus bon – tolérance : une personne naïve présente un profil d'intoxication plus marqué qu'une personne tolérante

DOSES TOXIQUES – Quelles sont les doses toxiques théoriques des BZD ?

Varient selon les molécules : de 5 à 500 mg pour l'adulte Index thérapeutique généralement très élevé

Exemples : – diazépam : 500 mg – triazolam : 5 mg

Doses prescrites : – diazépam : 5 à 15 mg/j, jusqu'à 40 mg – triazolam : 0,125 à 0,250 mg/j

Valeurs théoriques, à utiliser avec précaution

PRISE EN CHARGE – TOXICOLOGIE ANALYTIQUE : quel est l'intérêt du dépistage et du dosage ?

Peu d'intérêt décisionnel pour la prise en charge Intérêt dans un contexte médico-légal Interprétation difficile

Dépistage : – présence ou absence, classe de molécules – dosage immunologique (Ac anti-BZD, technique ELISA) – l'Ac reconnaît un motif structural : on dépiste une classe et non une molécule – plasma, urines

Dosage : – quantitatif (mg/L ou ng/mg de cheveux) – techniques séparatives (GC ou LC/MS-MS) : chromatographie, différencie les molécules – plasma, urines, cheveux

Interprétation difficile : – phénomène de tolérance – risque de faux négatifs et de faux positifs (Ac reconnaissant des molécules de structure proche non BZD)

PRISE EN CHARGE – INTOXICATION AIGUË : quelle est la prise en charge ?

Surveillance et traitement surtout symptomatiques Intubation et assistance respiratoire si besoin Antidote : flumazénil (Anexate®), utilisé rarement

Traitements épurateurs : exclus Traitements évacuateurs : inutiles et abandonnés

Antidote : – utilisable dans les cas d'intoxication grave, mais c'est rare

PRISE EN CHARGE – ANTIDOTE : que faut-il savoir sur le flumazénil (Anexate®) ?

Antagoniste compétitif des récepteurs centraux aux BZD Action très rapide (30 à 60 s après injection IV) Peu d'intérêt en pratique clinique

Effets indésirables : – troubles digestifs (nausées, vomissements) – sensations d'angoisse – palpitations si injection trop rapide – syndrome de sevrage

Précautions : – il faut un toxidrome parfait – ne pas l'utiliser s'il y a un risque d'intoxication avec des antidépresseurs

CQFR – Que faut-il retenir sur les benzodiazépines ?

Dose toxique : toutes les propriétés (anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes et sédatives) Toxidrome benzodiazépinique : myorelaxant Bon pronostic dans la plupart des cas (sauf poly-intoxications) 1 antidote : flumazénil

Points clés : – dose thérapeutique, action préférentielle – entraînent tolérance et dépendance – responsables de la plupart des IMV – consommation en décroissance (-5,7 % entre 2012 et 2015) mais encore trop élevée – 18 molécules différentes, métabolites les unes des autres – peu d'intérêt des analyses toxicologiques pour la prise en charge : c'est la clinique qui prime – flumazénil = antagoniste compétitif des récepteurs aux BZD → surveillance suffisante le plus sou