Genetica Medica e Molecolare: Appunti e Schemi delle Lezioni

Flashcards di vocabolario per la preparazione dell'esame di Genetica Medica e Molecolare, basate sulle lezioni e le trascrizioni fornite.

Citogenetica

Branca della genetica che si occupa dello studio morfologico e funzionale dei cromosomi e della loro correlazione con patologie e anomalie del cariotipo umano.

Cariotipo

Rappresentazione ordinata dell'assetto cromosomico di una cellula o individuo, allineato convenzionalmente in base alle dimensioni decrescenti (dal cromosoma $1$ al $22$) e alla posizione del centromero, oltre alla coppia di cromosomi sessuali.

Cromosomi acrocentrici

Cromosomi in cui il centromero si trova in posizione quasi terminale, dotati di un braccio corto piccolissimo fornito di satelliti contenenti copie ridondanti di geni codificanti per rRNA; nella specie umana corrispondono ai cromosomi $13$, $14$, $15$, $21$ e $22$.

Bandeggio G (G-banding)

Tecnica citogenetica che prevede il pretrattamento dei cromosomi con l'enzima tripsina per digerire le proteine cromatiniche, seguito da colorazione con Giemsa, producendo bande scure in corrispondenza dell'eterocromatina più condensata e bande chiare sull'eucromatina.

Eterocromatina facoltativa

Regione cromatinica che può essere reversibilmente silenziata ed eterocromatinizzata a seconda del tipo cellulare o del sesso, come accade per uno dei due cromosomi $X$ nella femmina di mammifero, che replica tardivamente nella fase $S$.

Sonde FISH

Frammenti di DNA marcati con fluorocromi utilizzati nell'ibridazione in situ fluorescente; includono sonde a libreria completa (chromosome painting), sonde centromeriche o alfoidi per il conteggio cromosomico, e sonde a sequenza unica per l'identificazione di singoli loci genici.

CGH-Array (Ibridazione Genomica Comparativa su Microarray)

Metodica molecolare ad alta risoluzione che confronta quantitativamente il DNA del paziente (marcato con un fluorocromo) e un DNA di controllo (marcato con un altro fluorocromo) ibridati su un vetrino con sonde genomiche, identificando sbilanciamenti cromosomici submicroscopici (delezioni e duplicazioni).

Triploidia

Assetto cromosomico poliplode non compatibile con la vita caratterizzato da $69$ cromosomi ($3N$), causato nel $66\%$ dei casi da dispermia (fecondazione di un ovocita normale da parte di due spermatozoi) e riscontrabile in circa il $15\%$ dei materiali abortivi spontanei.

Non-disgiunzione meiotica

Mancata separazione corretta dei cromosomi omologhi durante la meiosi I o dei cromatidi fratelli durante la meiosi II, con formazione di gameti sbilanciati che portano ad aneuploidie trisomiche o monosomiche nel concepito.

Ritardo all'anafase (Lag anafasico)

Meccanismo post-zigotico in cui un cromosoma ritarda nel movimento guidato dal fuso mitotico o meiotico e viene escluso dal nucleo delle cellule figlie con conseguente degradazione, generando una linea cellulare monosomica o correggendo una linea trisomica iniziale.

Mosaicismo cromosomico

Presenza in uno stesso individuo di due o più linee cellulari con cariotipo diverso, derivanti da un unico zigote attraverso eventi post-zigotici come la non-disgiunzione mitotica o il ritardo anafasico.

Sindrome di Down

Condizione genetica dovuta alla trisomia del cromosoma $21$ ($47,XX,+21$ o $47,XY,+21$ nella forma libera); si manifesta con ipotonia, ritardo psicomotorio, plica palmare unica, rime palpebrali oblique, cardiopatie congenite e rischio aumentato di leucemia.

Sindrome di Edwards

Aneuploidia autosomica caratterizzata dalla trisomia del cromosoma $18$ ($47,XY,+18$ o $47,XX,+18$); presenta orecchie a punta faunesche, micrognazia, dita accavallate, piede torto, gravi cardiopatie e mortalità infantile precoce nel primo mese di vita nel $50\%$ dei casi.

Sindrome di Patau

Aneuploidia causata da trisomia del cromosoma $13$ ($47,XX,+13$ o $47,XY,+13$), con abortività spontanea superiore al $95\%$; i nati vivi manifestano oloprosencefalia, labiopalatoschisi, microftalmia, esadattilia e cardiopatie letali.

Sindrome di Turner

Monosomia del cromosoma $X$ ($45,X$) compatibile con la vita post-natale, caratterizzata fenotipicamente da sesso femminile, bassa statura, amenorrea primaria, pterigio del collo (collo a tenda), torace a scudo, gonadi a stria e sterilità.

Sindrome di Klinefelter

Aneuploidia degli eterosomi a cariotipo $47,XXY$, manifestata in soggetti fenotipicamente maschi con ipogonadismo primario, azoospermia costante, atrofia testicolare, ginecomastia, statura elevata e disposizione ginoide del tessuto adiposo.

Regione pseudoautosomica (PAR1 e PAR2)

Sequenze di omologia poste alle estremità dei bracci corti e lunghi dei cromosomi $X$ e $Y$ in cui avviene la ricombinazione meiotica maschile obbligata, contenenti geni che sfuggono all'inattivazione del cromosoma $X$ (come il gene dell'altezza SHOX).

Cromosoma ad anello (Ring chromosome)

Anomalia cromosomica di struttura sbilanciata originata da due rotture su entrambi i bracci di un cromosoma con saldatura delle estremità centromeriche e perdita dei segmenti terminali acentrici.

Isocromosoma

Cromosoma anomalo derivato dalla divisione errata trasversale (anziché longitudinale) del centromero in anafase, determinando la duplicazione speculare di un braccio e la perdita completa dell'altro (es. iso-q o iso-p).

Traslocazione reciproca bilanciata

Riarrangiamento strutturale in cui due cromosomi non omologhi si scambiano segmenti terminali rotti senza perdita o guadagno netto di materiale genico; durante la meiosi I gli omologhi si appaiano formando una caratteristica struttura a croce.

Traslocazione Robertsoniana (fusione centrica)

Fusione a livello centromerico tra due cromosomi acrocentrici ($13$, $14$, $15$, $21$, $22$) con perdita dei bracci corti contenenti solo geni per rRNA e formazione di un unico cromosoma derivativo a $45$ cromosomi totali nel portatore bilanciato.

Inversione pericentrica

Rotazione di $180^\circ$ di un segmento cromosomico compreso tra due punti di rottura situati su bracci opposti rispetto al centromero, includendo quindi il centromero stesso; in meiosi produce un'ansa di inversione con rischio di generare delezioni e duplicazioni terminali ricombinanti.

Inversione paracentrica

Inversione di un segmento cromosomico in cui entrambi i punti di rottura ricadono sullo stesso braccio, senza coinvolgere il centromero; un crossing-over all'interno dell'ansa meiotica genera gameti sbilanciati con un cromosoma dicentrico e uno acentrico.

Dupliconi (LCR - Low Copy Repeats)

Blocchi di sequenze di DNA omologhe ($94\text{--}99\%$ di identità), ampi da decine a centinaia di kilobasi, che predispongono a ricombinazione omologa non allelica (NAHR) sfasata, mediando delezioni e duplicazioni genomiche ricorrenti.

Sindrome di DiGeorge (Sindrome velocardiofacciale)

Disordine genomico ricorrente causato da microdelezione interstiziale nella regione cromosomica $22q11.2$, caratterizzato clinicamente da ipoplasia timica e paratiroidea, difetti cardiaci conotruncali, dismorfismi facciali e insufficienza velofaringea.

Sindrome di Williams-Beuren

Sindrome da microdelezione nella regione $7q11.23$, dovuta principalmente ad aploinsufficienza del gene dell'elastina (ELN); si manifesta con stenosi aortica sopravalvolare, iride stellata, facies da folletto e profilo neurocomportamentale con cocktail party personality.

Translucenza nucale

Spessore fisiologico della raccolta sottocutanea di liquido a livello della nuca fetale misurato mediante ecografia tra l'$11^a$ e la $13^a$ settimana di gestazione; valori aumentati fungono da marker di screening per trisomia $21$ e altre anomalie cardiovascolari e genetiche.

NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing)

Test di screening prenatale basato sul sequenziamento massivo del DNA fetale libero circolante (cffDNA) estratto dal sangue periferico materno, con sensibilità e specificità superiori al $99\%$ per le trisomie $21$, $18$ e $13$.

Biopsia della blastocisti (in PGD)

Metodica di prelievo cellulare per la diagnosi genetica preimpianto eseguita al sesto giorno di sviluppo in vitro, in cui vengono aspirate $5\text{--}10$ cellule dal trofoectoderma (precursore della placenta) preservando intatta la massa cellulare interna.

Polimorfismo a singolo nucleotide (SNP)

Variazione della sequenza di DNA dovuta alla sostituzione di una singola base azotata presente con una frequenza allelica pari o superiore all'$1\%$ nella popolazione generale.

Aplotipo

Combinazione lineare di specifici alleli o varianti polimorfiche (come SNP o microsatelliti) situati in cis sullo stesso cromosoma omologo e tendenti a essere trasmessi insieme come un blocco durante la meiosi.

Microsatelliti (STR - Short Tandem Repeats)

Sequenze di DNA non codificante costituite da unità ripetute in tandem brevi (da $1$ a $10$ paia di basi) altamente polimorfiche per numero di ripetizioni, impiegate come marcatori genetici nel linkage e nel fingerprinting forense.

CODIS (Combined DNA Index System)

Pannello standardizzato a livello internazionale per l'identificazione genetica individuale forense, basato sull'amplificazione multiplex con PCR di $20$ loci microsatellite (STR) unici più il marcatore del gene dell'amelogenina per la determinazione del sesso.

Linkage disequilibrium (disequilibrio di associazione)

Associazione non casuale nella popolazione tra specifici alleli di due o più loci polimorfici vicini sul medesimo cromosoma, la cui combinazione viene osservata con frequenza significativamente diversa rispetto al prodotto casuale delle singole frequenze alleliche.

Metabolizzatori del citocromo P450

Classificazione fenotipica della farmacocinetica determinata da polimorfismi degli enzimi CYP (es. CYP2D6, CYP2C19); distingue metabolizzatori lenti (accumulo del farmaco oltre il range terapeutico), normali (livelli ottimali) e ultrarapidi (rapida clearance e inefficacia terapeutica).

Nutrigenetica

Disciplina che studia la diversa risposta individuale ai nutrienti in base al profilo genetico e ai polimorfismi costituzionali dell'individuo (es. varianti PAV/AVI del recettore del gusto amaro TAS2R38 o polimorfismi della lattasi).

Aploinsufficienza

Condizione in cui la perdita di funzione di un singolo allele in un gene dosaggio-sensibile riduce la quantità di proteina al $50\%$, livello insufficiente a garantire la normale funzione biologica cellulare, determinando un fenotipo patologico a trasmissione autosomica dominante.

Effetto dominante negativo

Meccanismo molecolare in cui il prodotto di un allele mutato non solo è inattivo, ma interferisce fisicamente con la subunità proteica normale sintetizzata dall'allele wild-type (tipico di proteine multimeriche come la fibrillina-1 o il collagene).

Penetranza incompleta

Fenomeno in cui una frazione di individui portatori di un determinato genotipo patologico non manifesta affatto i segni clinici della malattia, producendo salti generazionali apparenti negli alberi genealogici.

Espressività variabile

Variazione nell'intensità e nello spettro dei sintomi clinici osservabili tra diversi individui affetti che condividono la medesima mutazione genetica, modulata da fattori ambientali o geni modificatori.

Mosaicismo germinale

Presenza di una mutazione genetica limitata a una sottopopolazione di cellule progenitrici della linea germinale (gonadica) di un genitore fenotipicamente sano, che comporta il rischio di ricorrenza della malattia nella prole.

Eterogeneità di locus

Condizione genetica in cui mutazioni in loci genici distinti localizzati su cromosomi differenti determinano il medesimo fenotipo patologico (es. sordità congenita, retinite pigmentosa).

Complementazione genetica

Fenomeno per cui l'incrocio tra due individui affetti dalla stessa patologia autosomica recessiva genera figli sani, poiché ciascun genitore è omozigote mutato per un gene diverso (es. $aaBB \times AAbb \rightarrow AaBb$).

Mutazioni dinamiche

Classe di mutazioni caratterizzate da instabilità della sequenza nucleotidica, in cui il numero di unità ripetute (triplette o nucleotidi multipli) si espande progressivamente nel passaggio da una generazione all'altra durante la gametogenesi.

Anticipazione genetica

Tendenza di una malattia a esordire in età progressivamente più precoce e con manifestazioni cliniche di maggiore gravità nelle generazioni successive, correlata direttamente all'aumento delle dimensioni dell'espansione microsatellitare.

Sindrome dell'X Fragile (FRAXA)

Seconda causa più comune di disabilità intellettiva su base genetica, dovuta all'espansione della tripletta CGG ($>200$ ripetizioni) nella regione 5'UTR del gene FMR1 sul cromosoma $X$, con conseguente ipermetilazione dell'isola CpG e silenziamento trascrizionale.

FXTAS (Sindrome da tremore/atassia associata all'X Fragile)

Patologia neurodegenerativa progressiva con tremore d'azione e atassia dell'adulto che colpisce i portatori della premutazione FMR1 ($55\text{--}200$ ripetizioni CGG), legata a tossicità dell'eccesso di mRNA non metilato e formazione di inclusioni intranucleari.

Corea di Huntington

Malattia neurodegenerativa autosomica dominante causata dall'espansione della tripletta CAG ($\ge 40$ ripetizioni) nel primo esone del gene dell'huntingtina (HTT/IT15), che codifica per un tratto poliglutammico tossico con insorgenza tipica tra i $35$ e i $45$ anni.

Imprinting genomico

Meccanismo di regolazione epigenetica che causa l'espressione monoallelica di determinati geni in funzione dell'origine parentale, mediante metilazione del DNA stabilita durante la gametogenesi e mantenuta nello zigote.

Disomia uniparentale (UPD)

Condizione in cui entrambe le copie omologhe di un cromosoma o segmento cromosomico derivano da un unico genitore, derivante frequentemente dal fenomeno di correzione spontanea trisomy rescue.

Sindrome di Prader-Willi e Sindrome di Angelman

Condizioni neurogenetiche opposte collegate al locus sottoposto a imprinting $15q11\text{--}q13$: la sindrome di Prader-Willi deriva dalla perdita dell'espressione dei geni paterni (es. delezione paterna o UPD materna), mentre la sindrome di Angelman deriva dall'assenza dell'allele materno attivo UBE3A.

Inattivazione preferenziale del cromosoma X

Processo per cui la lyonizzazione dell'eterocromatina facoltativa non è casuale al $50\%$ ma si orienta fortemente verso un omologo (es. silenziamento preferenziale dell'X anomalo con delezione o dell'X normale in caso di traslocazione X-autosoma bilanciata per mantenere l'equilibrio genico).

Gene XIST

Gene codificante per un lungo RNA non codificante (lncRNA) localizzato nel centro di inattivazione XIC ($Xq13$); viene espresso esclusivamente dal cromosoma $X$ inattivo e ne riveste fisicamente la cromatina (coating) reclutando modificatori per il silenziamento eterocromatico.

Modello a soglia di Falconer

Modello esplicativo delle patologie multifattoriali complesse a manifestazione dicotomica: la predisposizione genetica o suscettibilità si distribuisce come una curva gaussiana continua, ma la patologia si manifesta fenotipicamente solo oltre un valore critico soglia.

Concordanza nei gemelli

Percentuale di coppie di gemelli in cui entrambi manifestano il medesimo carattere rispetto al totale delle coppie in cui almeno uno lo manifesta; una concordanza nei monozigoti marcatamente superiore rispetto ai dizigoti dimostra la presenza di una forte componente genetica.

Locus Control Region (LCR) delle globine

Regione regolatoria posta a monte del cluster globinico contenente siti ipersensibili alla DNasi I, necessaria e sufficiente per garantire la conformazione aperta della cromatina e l'espressione sequenziale tessuto- e stadio-specifica dei geni globinici.

Anemia falciforme (HbS)

Emoglobinopatia autosomica recessiva dovuta a una transizione nel codone $6$ del gene della $\beta$-globina ($GAG \rightarrow GTG$), che sostituisce l'acido glutammico con la valina; le catene deossigenate polimerizzano inducendo deformazione a falce dei globuli rossi, vaso-occlusioni e crisi dolorose.

Talassemia Major (Anemia di Cooley)

Grave forma di beta-talassemia causata dall'assenza completa o quasi totale della sintesi di catene $\beta$ ($\beta^0/\beta^0$ o $\beta^0/\beta^+$), che determina un accumulo tossico di catene $\alpha$ libere insolubili, eritropoiesi inefficace, deformazioni ossee, epatosplenomegalia e dipendenza trasfusionale costante.

Alfa-talassemia

Gruppo di disordini quantitativi causati prevalentemente da delezioni nei quattro geni $\alpha$-globinici ($\alpha_1$ e $\alpha_2$ sul cromosoma $16$); la delezione di $3$ geni provoca la sintesi di tetrameri $\beta_4$ (HbH), mentre la perdita di tutti e $4$ i geni porta alla formazione di tetrameri $\gamma_4$ (Hb Bart) e morte per idrope fetale.

Terapia di gene editing con target BCL11A

Strategia innovativa per la cura della beta-talassemia e dell'anemia falciforme (Casgevy/Exa-cel) mediante CRISPR/Cas9, volta a inattivare l'enhancer eritroide-specifico del repressore BCL11A per riattivare la sintesi delle catene $\gamma$ e la produzione di emoglobina fetale protettiva.

Mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I)

Malattia da accumulo lisosomiale a trasmissione autosomica recessiva da deficit dell'enzima alfa-L-iduronidasi (gene IDUA), con accumulo di dermatansolfato ed eparansolfato; si articola nello spettro clinico Hurler (grave), Hurler-Scheie (intermedia) e Scheie (lieve con intelligenza normale).

Fenilchetonuria (PKU)

Errore congenito del metabolismo delle piccole molecole autosomico recessivo causato da deficit dell'enzima fenilalanina idrossilasi (PAH), con accumulo tossico sistemico di fenilalanina, deficit di tirosina e grave compromissione dello sviluppo cerebrale se non trattata con dietoterapia ipoproteica.

Test di Guthrie

Test storico di screening neonatale basato sull'inibizione della crescita del batterio Bacillus subtilis su piastra; la presenza di alti livelli di fenilalanina nella goccia di sangue essiccata su cartoncino supera l'inibizione dell'antagonista chimico formando un alone di crescita proporzionale alla concentrazione ematica.

Fenilchetonuria materna

Embriofetopatia che colpisce il feto eterozigote sano concepito da madre affetta da PKU che non segue la dieta ipoproteica; gli elevati livelli tossici transplacentari di fenilalanina provocano nel nascituro microcefalia, ritardo psicomotorio, difetti cardiaci congeniti e dismorfismi facciali.

Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)

Genodermatosi e RASopatia autosomica dominante a penetranza completa ($1:3500$) causata da mutazioni nel gene oncosoppressore NF1 ($17q11.2$), codificante per la neurofibromina; caratterizzata da macchie caffellatte, lentiggini ascellari/inguinali, noduli di Lisch e neurofibromi cutanei o plessiformi.

Noduli di Lisch

Piccoli amartomi melanocitici asintomatici rilevabili sull'iride mediante esame specialistico con lampada a fessura, rappresentanti un criterio clinico diagnostico altamente specifico per la Neurofibromatosi di tipo 1.

Ipotesi dei due colpi di Knudson (Two-hit hypothesis)

Modello oncogenetico secondo cui la trasformazione tumorale per i geni oncosoppressori richiede l'inattivazione di entrambi gli alleli: nei tumori ereditari il primo colpo è costituzionale/germinale e il secondo acquisito per perdita di eterozigosi (LOH), mentre nei tumori sporadici entrambi i colpi devono insorgere somaticamente nella stessa cellula.

Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)

Sindrome tumorale ereditaria autosomica dominante ad alta penetranza provocata da mutazioni troncanti nel gene APC ($5q$); determina lo sviluppo di centinaia o migliaia di polipi adenomatosi nel colon-retto che evolvono in carcinoma nel $100\%$ dei casi non trattati.

Sindrome di Lynch (HNPCC)

Forma più comune di cancro colorettale ereditario a trasmissione autosomica dominante, causata da mutazioni germinali nei geni del sistema Mismatch Repair (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), associata a precoce insorgenza tumorale e tumori extracolici (endometrio, ovaio, stomaco).

Instabilità dei microsatelliti (MSI)

Marcatore diagnostico molecolare indicativo di deficit nei meccanismi di riparazione dei mismatch (MMR), caratterizzato dall'insorgenza di alleli a lunghezza anomala nelle sequenze microsatellitari del tessuto neoplastico rispetto al tessuto sano.

Gene SRY

Fattore trascrizionale 'interruttore' localizzato sul braccio corto del cromosoma $Y$ ($Yp11.3$), indispensabile per attivare l'espressione di SOX9 e guidare il differenziamento delle cellule del Sertoli e della gonade bipotente primordiale verso il testicolo.

Iperplasia surrenalica congenita (Sindrome adrenogenitale)

Disordine dello sviluppo sessuale a trasmissione autosomica recessiva causato principalmente da mutazioni nel gene CYP21A2 (deficit di 21-idrossilasi), che blocca la biosintesi di cortisolo e aldosterone dirottando la via verso un eccesso di testosterone, con virilizzazione dei genitali esterni nei feti $46,XX$.

Sindrome di Morris (Sindrome da insensibilità agli androgeni)

Pseudoermafroditismo con cariotipo $46,XY$ legato a mutazioni recessive sul cromosoma $X$ nel gene del recettore degli androgeni (AR); si manifesta con fenotipo esterno interamente femminile, sviluppo mammario, vagina a fondo cieco, assenza di utero e testicoli ritenuti nell'addome.