bet

What does the term phenotype mean?

Vanligen använt för att hänvisa till traits som man undersöker i beteendegenetik. Mer konkret definierat som (any) observerbart karakteristisk, som antas komma från kombinerade effekter av arv och miljö. Inkluderar saker som fysiska drag, beteende, kognitiva förmågor eller diagnoser.

Behaviour genetics is concerned with explaining individual differences in relation to differences in our genes and environments. However, many phenotypes are categorical (e.g. clinical diagnoses). How does behaviour genetics approach these categorical phenotypes?

Kategorisk är att antingen har man det, eller så har man inte det. Alla kategorier understryks av kontinuerlig distribution av genetiska och miljömässiga faktorer. Liability-Threshold modellen används för att närma sig detta. Modellen antar att det finns en kontinuerlig normalfördelad sårbarhet (risk) i befolkningen som påverkas av många gener och miljöfaktorer (underliggande sårbarhet) och om en individs samlade sårbarhet överskrider en viss kritisk gräns (tröskel), utvecklar de den kategoriska fenotypen (ex klinisk schizofreni).

How did the work of Gregor Mendel advance our understanding of evolution?

Han bidrog med kunskaper till hur ärftlighet fungerar, alltså hur gener/traits ärvs, genom experiment med ärtor. Ärtor som korsades med varandra (tänk grön vs gul ärta) fick inte en blend, utan nästa generation delade samma karaktär som en av föräldrarna och de generna som den andra föräldern hade kunde dyka upp först i barnbarn-ärtorna. Motbevisade alltså tidigare tron om att dragen från föräldrar målas ut, typ grön och blå blir lila. Ledde till 2 lagar: lagen om segregation (två element, alleler, av ärftlighet för ett trait, separeras under reproduktionen så en från mamma o en från pappa) och lagen om independent assortment (Traits ärvs självständigt). Bidrog till en förklaring hur naturligt urval sker via genetisk variation.

What study designs is Francis Galton believed to have pioneered, which are now widely used in behavioural genetics?

Två st metoder: tvillingstudier och familjestudier. Han trodde att mental abilities gick i arv inom familjer, så att en större likhet uppstod desto närmre relaterade man är. Vilket han undersökte med de tidigare nämnde metoderna, pga om genetiska faktorer påverkar ett trait så borde vi likna våra släktningar mer än av ren chans (familjestudier). Grad av likhet borde vara större för första grad av släktningar jmf med resten (ex syskon jmf kusin). Gällande tvillingstudier var han ännu inte helt medveten om MZ och DZ, men föreslog att tvillingar kunde användas för att studera nature och nurture. Han studerade 35 tvillingar, fysiskt väldigt lika varandra, och jämförde mindre olikheter mellan dem.

Summarise the basic logic of twin studies. Give an example of a classical twin study (from before 1980) and summarise its main results.

MZ tvillingar delar all sin genetisk data (aka all segregerade gener) medan DZ tvillingar inte gör det (de delar typ lika mycket segregerade gener som vanliga helsyskon). Om genetik då spelar roll för ett trait (fenotyp), så bör MZ tvillingar vara mer lika varandra i det än DZ. Om man studera kategoriska fenotyper innebär detta att man kollar om concordancemellan MZ är starkare än hos DZ, medan vid studier av kontinuerlig fenotyp så tittar man på om MZ är starkare korrelerade än DZ. Kan ses i tvillingmodellen: tvilling studier estimerar proportioner av variation i en fenotyp som kan förklaras av A (genetiska faktorer) C (shared environment) och E (non-shared environment)

Minnesota Study of Twins Reared Apart (1979) är ett exempel på en studie som använt den logiken. De tittade på 50 par av MZ tvillingar som uppfostrade frånskilt, så de delade alltså “inga” miljömässiga faktorer. När man undersökte tvillingarna så delade de fortfarande grad av triats med varandra, ex 70% av variansen i IQ hittades vara associerad med genetisk variation. De var även lika i mätningar av personlighet, temperament, intressen och social intressen (jmf MZ uppfostrade från varandra med MZ uppfostrade tillsammans).

Define the term heritability.

Ärftlighet, definierat som graden till vilket individuella differenser kan förklaras av genetiska faktorer. Uttrycks vanligen i procent (alltså 0-1 i decimaler), tolkas som proportion av individuella skillnader (fenotypisk varians) som är orsakat av genetiska skillnader. Beskriver population! (aka 60% heritability innebär 60% skillnad i fenotypisk varians orsakas av gener)

What are the two main sources of environmental variation that are of interest in behavioural genetics and how do they differ from each other?

Miljön delas upp i 2 kategorier: shared (c) and non-shared environment (e). Shared environment gäller miljöfakter som individer som växer upp tillsammans (/inom samma hushåll), och som antas verka för att göra dem mer lika varandra (ex grannskap, gemensam uppfostran). Non-shared environment upplevs individuellt och verkar för att göra familjemedlemmar olika varandra (ex olika kompisgäng). Den här delen kan även inkludera mätfel i studien.

List Eric Turkheimer’s three laws of behavioural genetics. What findings support each law?

1. Allt mänskligt beteendedrag är ärftliga. Aka variation i mänskligt beteende påverkas i märkbar grad av genetiska skillnader.

   1. Stöd — Bland annat i Meta analys Poderman et al 2015, analyserad alla tvillingstudier som utförts sen 1958 visade i att i genomsnitt så är MZ korrelationer starkare än DZ (aka att iprincip alla traits som vi tittar på är ärftliga i viss mån)

2. Effekten av att växa upp i samma familj (delad miljö) är mindre än effekten av generna.

   1. Stöd — flera olika tvillingstudier som visar på att genetik överväldigande påverkar i jmf med shared miljö.

3. Viss del av variationen i komplexa mänskliga beteendedrag förklaras inte av gener eller familjemiljö (utan av icke-delad miljö). Aka resten utgörs till stor del av icke-delad miljö.

   1. Enda som MZ i samma familj ej har gemensamt är non-shared miljö, syns i distribution att det ej är sannolikt att få en perfekt 1. Indikerar att något annat spelar roll, som antas föra non-shared miljö.

4. Har föreslagits en fjärde som INTE tillhör Turkheimer — ett typiskt humant beteendeträk är associerar med väldigt många genetiska varianter, där var o en står för en mycket liten del av den totala beteendevariationet (poligenicitet.

What did candidate gene studies try to find out? Why are they no longer commonly conducted in behavioural genetics?

Molekylär genetisk metod som syfta till att hitta kopplingar mellan specifika, förutbestämda gener o komplexa beteenden eller sjukdomar (ex depression & ADHD). Ex med ADHD fokusera på dopamin transporterande gener då ADHD medicin påverkar dopamin nivåer.

Finns flera problem med det: går ej att replikera, effekt sizes är vanligen väldigt små (då de flesta komplexa fenotyperna inte orsakas av en ensam allel) och det kräver en hypotes kring vilken gen man fokuserar på (alltså krävs tidigare kunskaper inom biologi, ofta var det spekulativt)

What is the goal of a genomewide association study (GWAS)? What type of genetic variation are they concerned with?

GWAS är hypotes fria o handlar om att jmf genotyper mellan olika fall och kontroller i relation till en specifik genotyp. Målet med dem är att söka genom hela genomet hos en stor mängd individer i syfte att identifiera statistisk samband mellan specifika genetiska varianter och viss fenotyp/trait. Fokuset är vanligen på common genetic variants (Single nuceleotide polymorphism - SNP) alltså där ena byggsten i DNA sekvens skiljer sig åt.

What are the main types of study design that can be used to explore whether an environmental factor is associated with behaviour?

Tvillingstudier - Jmf likheter mellan MZ och DZ, analysera dem som antingen växt upp tillsammans eller inte.

Inkluderat på ovan — diskordanta tvillingar, jmf MZ tvillingar som utsatts för olika miljöfaktorer, som då isolerar miljöns direkta effekter på beteende.

Adoptionsstuder — undersöka adopterade barn genom att jmf beteende o drag med deras bio föräldrar/syskon o deras adopterade föräldrar/syskon, fokus att se om barnets beteende liknar adoptivföräldrarnas beteende eller miljö eller om bio (om adoptiv indikerar starkare miljöeffekt)

Barn-till-tvillingar-design — studera barn till vuxna tvillingar för att kontrollera för föräldrarnas genetiska effekter när man undersöker miljömässigt föräldrarskap.

Longitudinella studier med genetisk kontroll — mäter miljöfakteer över tid men använder DNA-data (ex polygena poäng, PGS) för att med statistik rensa bort genetiska samvariation.

Vilket av nedan påståenden definierar begreppet ’genotyp’?

Genotypen är den specifika genetiska uppsättningen (kombination av alleler) hos en individ på ett eller flera specifika loci (platser i arvsmassan). Ärver en från mamma och en från pappa, samspelet mellan allelerna utgör genotypen för den specifika genen. Ex ögonfärg (homozygot eller heterozygot).

Hur är DNA strängen uppbyggd biokemist?

En DNA-sträng är biokemiskt uppbyggd som en polymer (en lång kedja) bestående av nukleotider, där ryggraden bildas av alternerande enheter av socker (deoxiribos) och fosfatgrupper, med kvävebaser (nukleotidbaser) bundna till sockermolekylerna. Två sådana strängar snurrar sig runt varandra och bildar den berömda dubbelhelixen. Strängarna hålls samman av vätebindningar mellan baserna på motsatt sida.

Hur många olika typer av baspar (ungefär motsvarande bokstäver) finns på en DNA-molekyl?

4 typer nukleotidbaser: Adenin (A), Tymin (T), Cytosin (C) och Guanin (G). A parar sig alltid med T och C parar sig alltid med G. Aka om ena strängen är T-A-C-G-T kommer andra strängen i dubbelhelixen vara A-T-G-C-A.

Hur lyder det molekylärgenetikens centrala dogmat?

Molekylärgenetikens centrala dogma beskriver informationsflödet i cellen: DNA RNA Protein.

DNA RNA (Transkription): Koden i DNA skrivs om till en spegelbild i form av en budbärarmolekyl (mRNA) inuti cellkärnan.

RNA Protein (Translation): Detta mRNA transporteras ut till cellens fabrik (ribosomen), där koden läses av för att bygga en kedja av aminosyror, som sedan viks ihop till ett färdigt protein.

Exempel: Tänk på DNA som en ovärderlig originalkokbok i ett bibliotek (cellkärnan) som inte får tas därifrån. Genom transkription skriver du av ett specifikt recept till en lapp (mRNA). Du tar med lappen till köket (cytoplasman) och använder instruktionerna för att baka en kaka (proteinet).

Vad är en mutation?

Permanent förändring i sekvens av DNA, generellt ärvs den inte (om den inte befinner sig i könsceller). Det kan uppstå spontant (via celldelningen när DNA kopieras) eller via extern influens (mutagener, som UV-strålning och kemikalier).

Vilken är den vanligaste typen av mutation?

Single nucleotide polymorphism är den vanligaste (SNP), ett enda baspar (enstaka bokstav) bytts ut. En punktmutation, kallas SNP då den vanligen förekommer i minst 1% av befolkningen.

I vilken celltyp måste en mutation ske för att den skall kunna ärvas till nästa generation?

Celler i köncellslinjen, innebär i de celler som bildar ägg och sperimer eller direkt i själva ägget/spermier. Könscellsmutationer (Germline) — Finns i förälderns könsceller och överförs till barnet. Barnet kommer då att ha mutationen i alla sina celler (både kroppsceller och egna könsceller). Kroppscellsmutationer (Somatiska) — Sker i vanliga kroppsceller (t.ex. hudceller eller leverceller) under en individs livstid. Dessa kan leda till t.ex. cancer hos individen, men kan aldrig ärvas av barnen.

Vad betyder polygeniskt arv?

Att det är mer än en genetisk faktor som påverkar sannolikheten för utfallet

Polygeniskt arv betyder att ett biologiskt drag eller en fenotyp styrs av det sammansatta samverket mellan flera olika gener (ofta hundratals eller tusentals), där varje enskild gen har en mycket liten effekt på slutresultatet.

Detta står i kontrast till monogena egenskaper, som styrs av en enda gen. Polygeniska egenskaper visar ofta en kontinuerlig variation (en klockkurva) i befolkningen snarare än "antingen-eller".

Exempel: Mänskliga egenskaper som kroppslängd, intelligens och personlighetsdrag, samt sårbarhet för komplexa sjukdomar som depression, schizofreni och hjärt- och kärlsjukdomar, är alla polygeniska. Det finns inte en gen för att bli lång, utan tusentals små genetiska varianter som tillsammans med miljöfaktorer avgör hur lång du blir.

Vad kallas molekylen som transporterar information i DNA från cellkärnan till cytoplasman?

mRNA, budbärar RNA. Beskrivs i det centrala dogmat är DNA molekylen för värdefull o stor för att lämna cellkärnans skydd, därför behöver cellen tillverka en tillfällig arbetskopia bestående av mRNA (som är en sträng).

Givet att man känner till frekvensen av en monogen sjukdom, vad kan man använda Hardy-Weinbergs lag till?

Hardy-Weinbergs lag kan användas till att beräkna både allelfrekvensen samt antalet friska bärare i populationen. Givet att man känner till frekvensen (förekomsten) av en monogen recessiv sjukdom i en population, kan man använda Hardy-Weinbergs lag (p2+2pq+q2=1) till att beräkna allelfrekvenserna samt frekvensen av friska anlagsbärare (heterozygoter) i befolkningen.

Lagen förutsätter att populationen är i genetisk jämvikt (inga mutationer, slumpmässig parning, ingen selektion etc.).

Exempel: Anta att en monogen sjukdom är recessiv och drabbar 1 på 10 000 individer (q2=0,0001). Genom att ta kvadratroten ur detta vet vi att frekvensen för den muterade sjukdomsallelen (q) är 0,01 (1 %). Det betyder att frekvensen för den friska allelen (p) är 0,99 (99 %).

Med Hardy-Weinbergs formel kan vi nu räkna ut hur många i befolkningen som är friska anlagsbärare (2pq): 20,990,01=0,0198. Det innebär att knappt 2 % av befolkningen bär på sjukdomsgenen utan att veta om det, vilket är ovärderlig information vid genetisk vägledning och riskbedömning.

Sammanfatta polygen teoris grundprinciper. Relatera teorin till Mendels nedärvningslagar.

Grundprinciper: Polygen teori innebär att en fenotyp (t.ex. intelligens eller personlighet) påverkas av ett stort antal genetiska varianter (loci), där varje enskild variant har en mycket liten effekt. När effekterna av dessa tusentals små genetiska bidrag adderas samman, och kombineras med miljöfaktorer, resulterar det i en kontinuerlig, normalfördelad variation (en Gausskurva) i befolkningen, snarare än att dela upp folk i "antingen-eller"-kategorier.

Relation till Mendels lagar: Polygen teori motsäger inte Mendels lagar, utan bygger vidare på dem. Varje enskilt locus som bidrar till den polygena egenskapen ärvs strikt enligt Mendels lagar (segregation och oberoende urval). Skillnaden är att Mendel studerade monogena egenskaper (ett locus med stor effekt), medan polygen teori förklarar hur flera "Mendelska" loci tillsammans skapar komplexa, kontinuerliga egenskaper (vilket visades av R.A. Fisher 1918).

Vilket resultatmönster förväntar man sig i en adoptionsstudie om: a. Genetiska faktorer påverkar variationen i en fenotyp?'

b. Delade miljöfaktorer påverkar variationen i en fenotyp?

a. Den adopterade individen liknar sina biologiska släktingar (t.ex. biologiska föräldrar/syskon) mer än sina adoptionssläktingar. Korrelationen med de biologiska släktingarna är signifikant och högre än noll.

b. Den adopterade individen liknar sina adoptionssläktingar (t.ex. adoptivföräldrar/adoptivsyskon) som de har vuxit upp med, trots att de inte delar några gener. Korrelationen med adoptionssläktingarna är signifikant och högre än noll.

I vilken utsträckning delar vi segregerade DNA-varianter respektive delade miljöfaktorer med följande typer av släktningar? a. Helsyskon. b. Halvsyskon med samma far c. Halvsyskon med samma mor. d. Kusiner

a. Delar i snitt 50 % av sina segregerade DNA-varianter. De delar 100 % av den delade miljön (eftersom de växer upp i samma familj).

b. Delar i snitt 25 % av sina segregerade DNA-varianter. Om de växer upp i olika familjer delar de 0 % av den delade miljön; om de bor tillsammans delar de 100 %.'

c. Delar i snitt 25 % av sina segregerade DNA-varianter. Har ofta en högre sannolikhet att dela uppväxtmiljö än halvsyskon via fadern, men formellt delar de 100 % om de bor ihop och 0 % om de växer upp isär.

d. Delar i snitt 12,5 % av sina segregerade DNA-varianter. Delar generellt 0 % av den delade miljön (eftersom de växer upp i olika kärnfamiljer).

Sammanfatta de viktigaste nackdelarna hos adoptionsstudier och familjestudier. Identifiera minst två nackdelar för vardera studiedesignen.

Adoptionsstudier — Selektiv placering (Selective placement): Adoptionsbyråer tenderar att placera barn i adoptivhem som liknar de biologiska hemmen (t.ex. vad gäller socioekonomisk status). Detta kan leda till att miljöeffekter misstolkas som genetiska effekter.

Representativitet: Adoptivföräldrar är ofta hårt gallrade (friskare, rikare, stabilare) än genomsnittsbefolkningen, vilket gör att resultaten inte alltid kan generaliseras.

Familjestudier — Confounding av arv och miljö: Släktingar delar både gener och miljö. Det går därför inte att säkert avgöra om en likhet beror på det gemensamma genetiska arvet eller den gemensamma uppväxtmiljön.

Kan inte skilja på olika miljötyper: Det är svårt att matematiskt separera vad som är specifik "delad familjemiljö" från individuella erfarenheter (icke-delad miljö) enbart genom att titta på klassiska familjeträd.

Vilket mönster i korrelationerna mellan tvillingar tyder på att följande källor bidrar till variationen i en fenotyp? a. Genetiska faktorer. b. Delade miljö. c. Icke-delade miljö

a. Korrelationen för enäggstvillingar är betydligt högre än för tvåäggstvillingar (rMZ>rDZ). I ett rent additivt scenario är MZ-korrelationen dubbelt så stor som DZ-korrelationen.

b. Korrelationen för enäggstvillingar och tvåäggstvillingar är hög och ungefär lika stor (rMZrDZ och båda är höga), vilket visar att det är uppväxten i samma hem som gör dem lika, inte mängden delat DNA.

c. Visar sig genom att korrelationen för enäggstvillingar är lägre än 1,0 (rMZ<1.0). Eftersom MZ-tvillingar delar 100 % av sina gener och 100 % av sin delade miljö, måste all skillnad mellan dem bero på icke-delad miljö (samt mätfel).

Ange Falconers formler för att beräkna hur stor andel av den fenotypiska variansen som förklaras av i) genetiska faktorer; ii) delade miljö; och iii) icke-delade miljö utifrån korrelationer mellan tvillingar.

Utifrån korrelationen för enäggstvillingar (rMZ) och tvåäggstvillingar (rDZ) beräknas varianskomponenterna enligt följande:

i) Genetiska faktorer (Arvbarhet, A2 eller h2): h2=2(rMZ-rDZ)

ii) Delad miljö (C2): c2=2rDZ-rMZ(eller c2=rMZ-h2)

iii) Icke-delad miljö (E2, inkluderar mätfel): e2=1-rMZ

Vilka är de fyra antagandena inom tvillingstudier?

Equal Environments Assumption (EEA): Antagandet att enäggs- och tvåäggstvillingar exponeras för den delade miljön i lika stor utsträckning. Miljön får inte vara mer lik för MZ än för DZ på ett sätt som påverkar den studerade fenotypen.

Ingen assortativ parning (Random mating): Antagandet att föräldrar väljer varandra slumpmässigt med avseende på den studerade egenskapen (så att genetisk korrelation hos DZ-tvillingar faktiskt är exakt 0,50 i snitt).

Ingen gen-miljö-interaktion (GE) eller gen-miljö-korrelation (rGE): Antagandet att genetiska effekter och miljöeffekter är rent additiva och inte förstärker eller förändrar varandra på ett komplext vis i standardmodellen.

Generaliserbarhet: Antagandet att tvillingar är representativa för hela befolkningen och att resultaten går att applicera på icke-tvillingar.

Förklara de principerna bakom studiedesignen för familjär koaggregation (familial co-aggregation study).

Denna studiedesign används för att undersöka om två olika fenotyper (t.ex. ADHD och depression) delar samma bakomliggande familjära (genetiska eller miljömässiga) riskfaktorer.

Princip: Man undersöker om släktingar till en person som har Egenskap A löper en ökad risk att drabbas av Egenskap B, jämfört med släktingar till en kontrollperson som inte har Egenskap A.

Om det finns en koaggregation (att sjukdomarna "ansamlas" i samma familjer men hos olika individer), tyder det på att det finns en gemensam familjär sårbarhet som kan uttryckas som antingen Egenskap A eller Egenskap B.

Vad är en genetisk korrelation?

En genetisk korrelation (rG) är ett mått på i vilken utsträckning två olika egenskaper (fenotyper) påverkas av samma genetiska varianter (pleiotropi). Den sträcker sig från -1,0 till +1,0. En genetisk korrelation på t.ex. +0,50 innebär att hälften av de genetiska effekterna som påverkar Egenskap A också påverkar Egenskap B i samma riktning. Det ska inte förväxlas med en fenotypisk korrelation, som beskriver hur egenskaperna samvarierar på ytan hos en individ.

Vilket mönster i korrelationer mellan olika fenotyper hos var sin tvilling i ett tvillingpar (cross-trait cross-twin correlations) tyder på att följande faktorer bidrar till sambandet mellan de två fenotyper? a. Genetiska faktorer

b. Delade miljöfaktorer

c. Icke-delade miljöfaktorer

En cross-trait cross-twin-korrelation innebär att man mäter Egenskap A hos Tvilling 1 och korrelerar den med Egenskap B hos Tvilling 2.

a. Korrelationen är betydligt högre mellan enäggstvillingar än mellan tvåäggstvillingar (rMZ_cross>rDZ_cross). Detta visar att det delade DNA:t är det som gör att Tvilling 1:s värde på egenskap A kan förutsäga Tvilling 2:s värde på egenskap B.

b. Korrelationen är hög och ungefär lika stor för både enäggs- och tvåäggstvillingar (rMZ_crossrDZ_cross). Det är den gemensamma uppväxtmiljön som skapar sambandet mellan egenskaperna.

c. Korrelationen cross-trait cross-twin är noll eller mycket låg för både MZ och DZ, trots att det finns en vanlig fenotypisk korrelation mellan egenskaperna hos samma individ. Detta visar att sambandet mellan egenskaperna beror på unika, individuella upplevelser eller biologiska händelser som tvillingarna inte delar med varandra.

Definiera begreppen single nucleotide polymorphism och copy number variation. Vilka är de viktigaste skillnader mellan dessa typer av genetisk variation?

Single Nucleotide Polymorphism (SNP): En variation på en enda specifik basparsposition i DNA-sekvensen (t.ex. att ett A har bytts ut mot ett G). För att klassas som en polymorfi måste den mer sällsynta varianten förekomma hos minst 1 % av befolkningen.

Copy Number Variation (CNV): En strukturell variation där större segment av DNA (från 1 000 baspar upp till miljontals) har duplicerats eller raderats (deletion). Detta gör att individer har olika antal kopior av en viss gen eller gensekvens.

Viktigaste skillnader: Storlek: SNP rör ett enskilt baspar; CNV rör stora block av DNA (ofta innehållande hela gener).

• Storlek: SNP rör ett enskilt baspar; CNV rör stora block av DNA (ofta innehållande hela gener).

• Mekanism: SNP är punktmutationer (basutbyten); CNV innebär strukturella förändringar (förlust eller vinst av genetiskt material).

• Frekvens vs. Effekt: Enskilda SNP:er är mycket vanliga men har oftast en minimal effekt på fenotypen. CNV:er (särskilt sällsynta sådana) är ovanligare men kan ha en mycket stor biologisk effekt.

Beskriv de viktigaste stegen i genome-wide association studies (GWAS).

En GWAS letar efter statistiska samband mellan miljontals SNP:er och en specifik fenotyp (t.ex. en psykiatrisk diagnos). De huvudsakliga stegen är:

1. Kohortrekrytering: Insamling av DNA och fenotypdata från en mycket stor grupp människor, uppdelade i fall (cases) och kontroller (controls), alternativt en stor kontinuerlig population.

2. Genotypning: DNA-analys med hjälp av s.k. SNP microarrays för att läsa av hundratals tusen strategiskt valda SNP:er.

3. Kvalitetskontroll (QC) & Imputation: Rengöring av data (borttagning av individer eller SNP:er med mycket missing data). Därefter används kända referenspaneler för att statistiskt "gissa" (imputera) de miljontals SNP:er som inte lästes av direkt under genotypningen.

4. Statistisk associationstestning: Varje enskild SNP testas mot fenotypen (t.ex. via logistisk regression) för att se om en specifik allel är vanligare hos de sjuka än hos de friska.

5. Korrigering för multipeltester: Eftersom miljontals tester görs, är risken för falska positiva fynd enorm. Man använder därför en mycket strikt signifikansnivå, så kallad genome-wide significance (p<510-8).

6. Visualisering: Resultaten ritas upp i ett s.k. Manhattan plot, där varje prick är en SNP och de högsta "skyskraporna" visar de starkaste genetiska associationerna.

Hur relevanta är sällsynta varianter för förståelsen av psykologiska fenotyper?

Sällsynta varianter (som har en frekvens på < 1 % i populationen, t.ex. sällsynta CNV:er eller de novo-mutationer) är högst relevanta och har visat sig spela en betydande roll, särskilt för neuroutvecklingsrelaterade och svåra psykiatriska tillstånd.

Hög effektstorlek: Till skillnad från vanliga SNP:er kan en enskild sällsynt variant drastiskt störa en gens funktion och därmed markant öka risken för en störning.

Exempel: Sällsynta mutationer och CNV:er (som t.ex. 22q11.2-deletionssyndrom) förklarar en mätbar andel av fallen inom autism, intellektuell funktionsnedsättning och schizofreni.

Biologisk insikt: Eftersom dessa varianter ofta slår ut specifika biologiska signalvägar, ger de forskare direkta ledtrådar om de bakomliggande cellulära mekanismerna bakom psykologiska fenotyper.

Sammanfatta vad molekylärgenetiska metoder har lärt oss om minst en fenotyp. I föreläsningen behandlades schizofreni. I andra föreläsningar kommer ni även att få lära er om andra fenotyper som kan vara relevanta att ta upp i svaret på denna fråga.

Molekylärgenetisk forskning (främst genom gigantiska GWAS-konsortium som PGC) har revolutionerat vår syn på schizofreni och lärt oss följande:

Extremt polygen arkitektur: Schizofreni orsakas inte av en eller ett fåtal "schizofrenigener". Istället drivs sårbarheten av tusentals genetiska varianter (SNP:er) med extremt små individuella effekter, spridda över hela genomet.

Specifika biologiska system: GWAS-fynd har pekat ut konkreta biologiska processer. Bland de starkaste fynden finns gener kopplade till synaptisk plasticitet, spänningsstyrda kalciumkanaler och immunförsvaret (särskilt MHC-regionen på kromosom 6 och komplementkomponent 4, C4, som är involverad i s.k. synaptic pruning).

Genetisk överlappning: Molekylärgenetiken har visat att schizofreni delar en stor del av sin genetiska risk med andra diagnoser, framför allt bipolär sjukdom, men även depression och autism. Det finns alltså ingen skarp molekylärgenetisk gräns mellan dessa diagnoser.

Vad är SNP-baserad ärftlighet (SNP-heritability)? Hur skiljer den sig från ärftlighet som skattas i tvillingstudier? (Gå vid behov tillbaka till föreläsningen om familjebaserad studiedesigner)

SNP-baserad ärftlighet (hSNP2): Den andel av den fenotypiska variansen i en population som kan förklaras av den sammantagna effekten av alla vanliga SNP:er som mäts upp eller imputeras i en GWAS. Den beräknas direkt från molekylär DNA-data (ofta med metoder som GREML i mjukvaran GCTA).

Skillnader mot tvillingstudier:

Vad som mäts: Tvillingstudier fångar upp all genetisk variation (vanliga varianter, sällsynta varianter, CNV:er samt interaktioner mellan gener/epistasi) eftersom tvillingar delar hela sitt genom. SNP-ärftlighet fångar endast upp den additiva effekten av vanliga SNP:er.

Datakälla: Tvillingstudier baseras på statistiska modeller av familje-/släktskapsmönster och beteendelikheter (utan att titta på DNA). SNP-ärftlighet kräver faktiska DNA-prov från orelaterade individer.

Resultat: SNP-baserad ärftlighet är nästan alltid signifikant lägre än den ärftlighet som skattas i tvillingstudier (vilket leder oss till frågan om missing heritability).

Vad innebär begreppet missing heritability? Vad kan förklara detta fenomen?

Missing Heritability (den saknade ärftligheten): Det glapp som uppstår när den ärftlighet vi kan påvisa med molekylärgenetiska metoder (SNP-ärftlighet från GWAS) är betydligt lägre än den ärftlighet vi har skattat via klassiska tvilling- och familjestudier. (T.ex. har schizofreni en tvillingärftlighet på ca 80 %, men tidiga GWAS-studier förklarade bara runt 20–30 % av variansen).

Möjliga förklaringar:

Sällsynta varianter: GWAS mäter främst vanliga varianter. Sällsynta varianter med stor effekt (t.ex. CNV:er och sällsynta punktmutationer) missas ofta i standard-GWAS men bidrar till ärftligheten i tvillingstudier.

För små urvalsstorlekar: Eftersom effekten av varje enskild SNP är så mikroskopisk krävs enorma stickprov för att upptäcka dem. I takt med att GWAS-studierna blir större, minskar den saknade ärftligheten (fynden hittar mer av den s.k. still missing heritability).

Icke-additiva effekter: Tvillingstudier kan fånga upp komplexa interaktioner mellan olika gener (epistasi) eller mellan gener och miljö (GE), medan SNP-ärftlighetsmodeller oftast bara räknar strikt additiva effekter.

Överskattning i tvillingstudier: Det är möjligt att klassiska tvillingstudier till viss del överskattar ärftligheten, exempelvis om antagandet om att monozygota och dizygota tvillingar delar exakt lika mycket miljö (equal environments assumption) inte helt håller.

Vad är en polygen riskpoäng (polygenic risk score)? Vilka steg krävs för att beräkna en polygen riskpoäng?

En polygen riskpoäng (PRS) är ett personligt numeriskt värde som sammanfattar en individs sammanlagda genetiska sårbarhet för en viss fenotyp eller sjukdom, baserat på tusentals eller miljontals genetiska varianter.

Steg för att beräkna en PRS:

1. Hämta effekter från en Bassstudie (Discovery GWAS): Man tar resultaten från en stor, oberoende publicerad GWAS för den aktuella fenotypen. Härifrån får man en lista över SNP:er och deras specifika effektstorlekar (t.ex. odds ratios eller betakoefficienter).

2. Målpopulation (Target sample): Man samlar in DNA från en ny grupp individer (målpopulationen) vars genetiska risk man vill beräkna.

3. Clumping och Thresholding (eller avancerad modellering): Man rensar bort SNP:er som är i stark koppling till varandra (linkage disequilibrium) för att inte dubbelräkna samma genetiska signal. Ofta väljer man ut SNP:er baserat på ett visst p-värdeströskelvärde (t.ex. alla SNP:er med p<0.05 eller alla SNP:er i hela genomet).

4. Viktning och summering: För varje individ i målpopulationen räknar man hur många riskalleler (0, 1 eller 2) personen har av varje vald SNP. Denna siffra multipliceras med SNP:ens effektstorlek från basstudien. Alla dessa viktade värden summeras ihop till en enda totalpoäng för individen.

Vad är linkage disequilibrium score regression? Vilket statistiskt mått kan beräknas med hjälp av denna metod?

Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC) är en kraftfull statistisk metod som analyserar sammanfattande data (summary statistics) från GWAS-studier. Den utnyttjar det faktum att SNP:er som ligger nära varandra på kromosomen tenderar att ärvas tillsammans (ett fenomen som kallas linkage disequilibrium, LD).

Metoden bygger på principen att en SNP som är i hög LD med många andra SNP:er (har ett högt "LD score") har en högre matematisk sannolikhet att visa en statistisk association med en sjukdom av en slump, bara för att den "reser tillsammans" med den faktiska kausala varianten.

Statistiska mått som kan beräknas med LDSC:

Genetisk korrelation (rg): Detta är ett av metodens absolut viktigaste bidrag. LDSC kan räkna ut i vilken grad två olika fenotyper (t.ex. schizofreni och bipolär sjukdom, eller utbildningsnivå och depression) delar genetiska riskfaktorer, enbart genom att jämföra deras GWAS-resultat.

SNP-baserad ärftlighet (hSNP2): LDSC kan snabbt uppskatta den totala SNP-ärftligheten för en fenotyp utifrån GWAS-sammanfattningsdata.

Konfounding vs. Polygenicitet (LDSC Intercept): Metoden kan skilja på om de statistiska signalerna i en GWAS beror på äkta polygen ärftlighet eller om de har förvrängts av systematiska fel, såsom populationsstrukturering (att fallen och kontrollerna har olika etniskt ursprung) eller släktskap.

Hur kan begreppen fosterprogrammering (foetal programming) och hälsans och sjukdomars utvecklingsmässiga ursprung (developmental origins of health and disease) vara relevant för psykologi?

Fosterprogrammering och DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) postulerar att foster- och spädbarnsmiljön (t.ex. materiell stress, undernäring eller toxiner) permanent förändrar fysiologiska system. Aka att ex maternal nutrition under graviditet programmerar hälsoutfall Påvisas ex av Osmond 1993 att kvinnor + män med lägre vikt vid födseln hade en ökad risk dödlighet. Inom psykologin är detta centralt eftersom:

• HPA-axeln programmeras: Prenatal stress ökar fostrets exponering för kortisol, vilket permanent kan förändra barnets stressregleringssystem och öka sårbarheten för framtida ångest och depression.

• Hjärnans utveckling påverkas: Foster- och tidiga miljöfaktorer (ex näring och rökning) påverkar neurogenes, synaptogenes och signalsubstanssystem (t.ex. dopamin och serotonin), vilket lägger grunden för kognitiv förmåga, temperament och neuropsykiatriska sårbarheter.

Definiera begreppet familjär confounding (familial counfounding) och ge ett exempel på familjär confounding.

Snedvridning, miljö o utfall ej kausalt utan samma bakomliggande genetisk faktor eller delad miljöfaktorer inom familj. Vanlig genetisk och delad miljö faktorer för både exposure och outcome, leder till spurious associationer som inte kontrolleras för. Alltså att både exposure och outcome har genetisk influens.

Ett statistiskt samband mellan föräldrars skilsmässa (exponering) och barns uppmärksamhetsproblem (utfall). Sambandet kan vara helt förväxlat (confounded) av genetiska faktorer, där föräldrarnas genetiska disposition för impulskontrollproblem ökar risken för både skilsmässa och att barnet ärver anlag för ADHD.

Definiera begreppet epigenetik och get ett exempel på hur epigenetiska mekanismer kan koppla samman exponeringar tidigt i livet med psykologiska utfall.

Epigenetik modifikation i DNA som kan påverka uttryck av gener men inte förändrar den underliggande sekvensen, kan ärvas men inte alltid ex kan MZ variera i vissa epigenetik. Definieras som studiet av reversibla förändringar i genuttryck (t.ex. via DNA-metylering eller histonmodifiering) som sker utan att den underliggande DNA-sekvensen förändras. Exponering tidigt i livet kan påverka

Mekanistiskt exempel: Allvarlig stress eller försummelse under tidig barndom kan leda till hypermetylering av NR3C1-genen (som kodar för glukokortikoidreceptorer i hippocampus). Detta minskar antalet receptorer, dämpar hjärnans förmåga att stänga av stressreaktioner via negativ feedback, och leder till ett kroniskt överaktivt stressystem samt förhöjd risk för depression och emotionell instabilitet i vuxen ålder.

Vilka mekanismer förklarar sannolikt bäst följande samband?

a. Negativa livshändelser och autism hos barn

b. Faderns ålder och neurodevelopmentella utfall hos barn

c. Rökning under graviditeten och ADHD hos barn

d. Neonatal gulsot och autism hos barn

a. Omvänd kausalitet (reverse causation) eller gen-miljö-korrelation (rGE). Att ha ett barn med autism ökar familjens stress och sannolikheten för att negativa livshändelser inträffar (t.ex. separationer eller konflikter).

b. De novo-mutationer. Äldre fäders spermieproduktion har genomgått fler celldelningar, vilket ackumulerar slumpmässiga genetiska nymutationer som ökar risken för bland annat autism och schizofreni hos barnet.

c. Familjär (genetisk) confounding. Kvinnor med hög genetisk sårbarhet för ADHD/impulskontrollproblem har statistiskt sett svårare att sluta röka under graviditeten, och för över samma genetiska ADHD-sårbarhet till barnet.

d. Bilirubintoxicitet (neurotoxicitet) kombinerat med gemensamma biologiska sårbarheter. Extrema nivåer av okonjugerat bilirubin är neurotoxiskt och kan passera blod-hjärnbarriären (kärnikterus), vilket kan skada basala ganglierna och hjärnstammen under en kritisk utvecklingsfas.

Vilken metod kan en forskare använda för att undersöka om familjär confounding kan förklara ett samband mellan en exponering och ett utfall?

Undersöka olika exponerade besläktade individer, risk för utfallet bör vara högre hos exponerade syskonet än för icke exponerade syskonet om confounding ej är viktigt.

En forskare använder lämpligast en kvasi-experimentell familjedesign, specifikt en syskonjämförelsestudie (sibling comparison). Genom att jämföra biologiska syskon som vuxit upp i samma familj men som exponerats olika (t.ex. där mamman rökte under den ena graviditeten men inte den andra) kontrollerar man automatiskt för alla delade miljöfaktorer och i snitt 50 % av de segregerande generna.

Sammanfatta de viktigaste resultaten från Austerberry et als (2022) metaanalys av tvillingstudier om fenotyper under spädbarnstiden.

Meta analys som estimerade ärftlighet av psykologiska fenotyper och utvecklings milestones i infancy, kollade på tvillingstudier. Psykologiska drag visade sig vara ärftliga — Det fanns en moderat till hög genetisk komponent (h2) över de flesta kategorier, med högst ärftlighet för psykomotoriska funktioner (59 %).

Delad miljö är mycket stark under spädbarnstiden: Till skillnad från vuxna studier var den delade familjemiljön (c2) exceptionellt inflytelserik. Högst var effekten för språkliga mentala funktioner, där den delade miljön förklarade hela 59 % av variansen

Vilka fenotyper under spädbarnstiden verkar, utifrån sina skattade ärftlighetsgrader, avvika från Turkheimers andra lag inom beteendegenetiken?

Lagen säger att effekten av att växa upp i samma familj (delad miljö, c2) är mindre än effekten av generna (h2). Fenotyper under spädbarnstiden som avviker från denna lag genom att visa högre delad miljöeffekt än genetisk effekt (c2>h2) är framförallt språkutveckling/kommunikation (mental functions of language) samt vissa aspekter av tidig kognitiv/mental utveckling och anknytningsrelaterade beteenden.

Uppmärksamhet och känslomässiga reaktioner hos spädbarn kan båda vara relevanta för att förstå hur tillstånd som ADHD och ångestsyndrom utvecklas hos barn. Hur förändras det relativa bidraget från genetiska faktorer respektive miljöfaktorer till dessa fenotyper från spädbarnstiden till barndomen?

När barnet rör sig från spädbarnstiden till barndomen förändras bidragen enligt följande mönster:

Uppmärksamhet (Attention): Den genetiska effekten (h2) ökar kraftigt medan den delade miljöns effekt (c2) minskar till nära noll. Detta beror ofta på att genetiska anlag för exekutiva funktioner och ADHD-symptom manifesterar sig tydligare i takt med att kognitiva system mognar och externa krav (t.ex. skolstart) ökar.

Känslomässiga reaktioner (Emotional functions/Anxiety): Den genetiska effekten förblir stabil eller ökar moderat, men den icke-delade miljön (e2) blir alltmer dominerande. Individuella, unika erfarenheter utanför familjen (t.ex. kamratrelationer, specifika livshändelser) tar över en större del av variansen jämförbart med den tidiga delade hemmiljön.

Ge ett exempel på en potentiell tidig markör för en psykologisk diagnos. Vad har beteendegenetisk forskning lärt oss om denna markör?

Exempel på markör: Fördröjd eller annorlunda visuell fixering/ögonkontakt (atypical gaze tracking) samt nedsatt delad uppmärksamhet (joint attention) vid 6–12 månaders ålder, vilket fungerar som en tidig markör för autism (AST).

Vad beteendegenetiken lärt oss: Forskning (bl.a. genom longitudinella tvillingstudier på spädbarn med hög genetisk risk) har visat att individuella skillnader i hur spädbarn tittar på ansikten och sociala scener är höggradigt ärftliga. Det är inte enbart en passiv konsekvens av miljön, utan markören speglar tidiga genetiska skillnader i hur hjärnans belöningssystem reagerar på sociala stimuli. Detta styr i sin tur barnets evokativa och aktiva gen-miljö-korrelationer (rGE), vilket formar den fortsatta neuropsykiatriska utvecklingen.

Sammanfatta de beteendegenetiska forskningsresultaten om prestation på specifika kognitiva uppgifter såsom Strooptestet och uppgifter som mäter ansiktsigenkänning.

Strooptestet: Mäter exekutiv kontroll och inhibition. Studier visar att individuella skillnader i prestation har en moderat till hög ärftlighet (ofta runt 30–50% på enskilda uppgifter), men när uppgifterna ingår i latenta faktorer för exekutiva funktioner stiger den genetiska förklaringen kraftigt.

Ansiktsigenkänning: Beteendegenetisk forskning har visat att förmågan till ansiktsigenkänning är överraskande heritabel (omkring 60–70%). Detta är till stor del oberoende av generell intelligens (g-faktorn) och visuellt minne för andra objekt, vilket tyder på en specifik, evolutionärt formad genetisk arkitektur för just ansiktsprocessering.

Förklara tvillingmodellen med en gemensam faktor (common factor twin model).

Modellen är en multivariat analysmetod som används för att undersöka varför olika fenotyper (t.ex. olika kognitiva test) korrelerar med varandra.

Princip: Den antar att korrelationen mellan flera observerade beteenden beror på en bakomliggande, oobserverad latenta gemensam faktor (t.ex. g-faktorn eller exekutiv funktion).

Genetisk dekomposition: Modellen delar upp variansen i den gemensamma faktorn i additiva genetiska (A), delade miljömässiga (C) och unika miljömässiga (E) faktorer. Samtidigt tillåter den att varje enskilt test har sin egen unika varians (residualvarians) som också delas upp i A, C och E.

Freeman et al. (2008) rapporterade resultat från en modell med gemensamma faktorer för olika aspekter av exekutiva funktioner. De fann att ärftligheten för de gemensamma faktorerna för exekutiva funktioner översteg 80%. Förklara vad detta innebär. Obs: Ärftligheten för en gemensam faktor är inte samma sak som ärftligheten för en specifik fenotyp.

Vad det innebär: Att ärftligheten för den gemensamma faktorn överstiger 80% (i Friedman et al., 2008 skattades den till hela 99%) betyder att de genetiska influenser som är gemensamma för alla de ingående exekutiva uppgifterna nästan helt förklarar samvariationen mellan dem.

Skillnad mot specifik fenotyp: Ärftligheten för ett enskilt test (en specifik fenotyp) påverkas mycket av mätfel och unika uppgiftskrav (t.ex. motorisk snabbhet eller specifik visuell stimuli), vilket sänker ärftlighetssiffran för det specifika testet. Den gemensamma faktorn rensar bort detta "brus" och fångar den rena, underliggande förmågan, vilken visar sig vara nästan helt genetiskt betingad

Sammanfatta de beteendegenetiska forskningsresultaten om prestation på specifika inlärningsuppgifter, såsom matematik och läsning.

Hög ärftlighet: Både läsning och matematik visar en moderat till hög ärftlighet (ofta mellan 50% och 70%) under skolåren.

Generalist Genes Hypothesis: Beteendegenetisk forskning visar att det finns ett mycket stort genetiskt överlapp mellan läsning och matematik. De gener som påverkar läsförmåga är i hög utsträckning samma gener som påverkar matematiskt tänkande. Skillnaderna i prestation (varför någon är bättre på matte än läsning) beror i stället främst på unika miljöfaktorer (E).

Hur förändras ärftligheten för generell kognitiv förmåga (den så kallade g-faktorn) med åldern? Ange två möjliga förklaringar till varför ärftligheten för generell kognitiv förmåga förändras med åldern.

Förändring: Ärftligheten för generell kognitiv förmåga ökar linjärt med åldern (kallas ibland för Wilson-effekten). Den ligger på runt 20% i tidig barndom, ökar till ca 40–50% i tonåren, och når upp till 60–80% i vuxen ålder.

Två förklaringar till förändringen:

Aktiv gen-miljö-korrelation (rGE): När individer blir äldre och får mer autonomi, väljer och skapar de aktivt miljöer som matchar deras genetiska böjelser (t.ex. söker upp intellektuellt stimulerande miljöer eller läsning), vilket förstärker de genetiska skillnaderna över tid.

Genetisk amplifiering: Gener som har små effekter i barndomen kan få en ackumulerande och förstärkt effekt över tid när kognitiva system utvecklas och blir mer komplexa.

Vilket är enligt Plomin och Deary (2016) de fem särskilt beteendegenetiska fynden om intelligens?

Ärftligheten ökar linjärt över livsspannet. (Från barndom till vuxen ålder).

Intelligens är polygen. Den orsakas av tusentals genetiska varianter med extremt små individuella effekter, snarare än några få "intelligensgener".

Kognitiva förmågors samvariation beror på gener. Genetiska korrelationer mellan olika kognitiva test är mycket höga (g-faktorn är starkt genetiskt driven).

Utbildningsnivå är starkt genetiskt korrelerat med intelligens. Det genetiska överlappet mellan hur länge man studerar och faktiskt IQ-testresultat är substantiellt.

Genetiska effekter förmedlar kontinuitet i utvecklingen. De miljömässiga faktorerna bidrar oftast till förändring, medan generna står för stabiliteten i intelligens över tid.

Sammanfatta de beteendegenetiska studierna av utbildningsnivå. Vad skulle kunna förklara ärftligheten för utbildningsnivå?

Resultat: Utbildningsnivå (antal år i skolan/avlagda examina) har en moderat ärftlighet på runt 40–50%.

Förklaring till ärftligheten: Utbildningsnivå är en komplex socio-beteendemässig fenotyp. Ärftligheten förklaras inte av en "skolgen", utan av att utbildningsnivå korrelerar genetiskt med ett pärlband av heritabla drag: framför allt generell intelligens (g), men även personlighetsdrag som målmedvetenhet (conscientiousness), grit, mental hälsa och emotionell stabilitet.

Ge exempel på genetiska och kromosomala orsaker till intellektuell funktionsnedsättning. Ungefär hur stor andel av fallen av intellektuell funktionsnedsättning kan förklaras av dessa syndrom?

Exempel på orsaker:

Kromosomala avvikelser: Downs syndrom (Trisomi 21), Klinefelters syndrom (XXY).

Monogena (genetiska) orsaker: Fragilt X-syndrom, Reths syndrom, samt Fenylketonuri (PKU).

Andel som förklaras: Historiskt och kliniskt kan specifika kända syndrom och sällsynta de novo-mutationer identifieras i ungefär 25–50% av fallen (andelen är betydligt högre vid svår/grav IF än vid lindrig IF).

Sammanfatta resultaten från familje- och tvillingstudien av Lichtenstein et al. (2022) om intellektuell funktionsnedsättning.

Resultat: Denna svenska registerstudie på över 4 miljoner individer visade att ärftligheten (heritability of liability) för intellektuell funktionsnedsättning var extremt hög – cirka 95%.

Familjär risk: Relativ risk (RR) ökade drastiskt med genetisk närhet (enäggstvillingar hade en RR på 256, medan syskon låg runt 8). Studien visade också att risken var högre via mödernelinjen samt hos män. Viktigt var att familjär/genetisk risk var lägre för individer där IF orsakats av specifika, kända kromosomavvikelser, vilket bekräftar att dessa ofta uppstår som nymutationer (de novo)

Förklara steg för steg hut DeFries-Fulker analysen fungerar och hur den används för att undersöka om funktionsnedsättning är kopplad till kognitiv förmåga.

DF-analys (extremes analysis) används för att undersöka om extremer (t.ex. de med en funktionsnedsättning) beror på samma genetiska faktorer som variationen i normalpopulationen.

Identifiera probander: Välj ut individer (probander) som presterar extremt lågt/högt på en kontinuerlig kognitiv skala (t.ex. lässvårigheter).

Mät medtvillingar: Registrera testresultaten för probandernas medtvillingar (både enäggs, MZ, och tvåäggs, DZ).

Analysera regression mot medelvärdet: Eftersom probanderna är extrema kommer deras medtvillingar att regrediera mot populationsmedelvärdet.

Jämför MZ och DZ: Om funktionsnedsättningen är genetiskt kopplad till den kognitiva förmågan kommer MZ-medtvillingar att regrediera mindre (stanna kvar närmare det extrema värdet) än DZ-medtvillingar eftersom de delar 100% av sina gener.

Beräkna grupp-ärftlighet (hg2): Genom en multipel regressionssekvation beräknar man hur stor del av gruppskillnaden (mellan extremerna och kontrollerna) som är genetiskt betingad.

I vilken utsträckning kan den dimensionella modellen förklara intellektuell funktionsnedsättning?

I stor utsträckning: Den dimensionella modellen menar att intellektuell funktionsnedsättning (särskilt lindrig IF) inte är en kvalitativt annorlunda sjukdom, utan helt enkelt utgör den lägsta änden av en normalfördelad kontinuerlig kurva för intelligens.

Koppling: Polygena riskpoäng (PRS) för intelligens i normalbefolkningen predicerar också risken för att drabbas av IF. Modellen förklarar IF som resultatet av en hög ackumulering av helt vanliga genetiska varianter med negativ effekt på kognition, snarare än en enskild biologisk defekt (även om sällsynta mutationer/syndrom står för en del av fallen, särskilt vid grav IF).

Sammanfatta de beteendegenetiska forskningsresultaten om specifika inlärningssvårigheter (specific learning disabilities).

Beteendegenetisk forskning om specifika inlärningssvårigheter (såsom dyslexi och dyskalkyli) visar följande:

Betydande ärftlighet: Inlärningssvårigheter är mycket heritabla, med skattningar som ofta ligger mellan 50% och 75%.

Kvantitativ koppling: DF-analyser har visat att de gener som orsakar kliniska diagnoser (likt dyslexi) är exakt samma gener som påverkar den normala variationen av läsförmåga i befolkningen.

Gemensam genetik (Comorbidity): Det finns ett stort genetiskt överlapp mellan olika inlärningssvårigheter. Barn med dyslexi har ofta också högre genetisk risk för dyskalkyli eller ADHD, vilket stödjer teorin om att generella kognitiva sårbarhetsgener ligger bakom flera olika utvecklingsrelaterade svårigheter.

Sammanfatta de huvudsakliga resultaten från Kendler et als (2007) metaanalys av ärftligheten hos miljöfaktorer.

I sin metaanalys undersökte Kendler och Baker (2007) ärftligheten hos olika miljöfaktorer. De huvudsakliga resultaten var:

Miljöfaktorer är ärftliga: Genetiska faktorer har ett genomgående inflytande på hur vi upplever och exponeras för miljöer. Den genomsnittliga ärftligheten för samtliga miljöfaktorer uppmättes till 27 %.

Skillnader beroende på miljötyp: Ärftligheten varierade mellan 7 % och 39 % beroende på kategori. Exempelvis uppvisade livshändelser som är beroende av individens eget beteende (t.ex. relationsproblem, finansiell kris) högre ärftlighet än oberoende livshändelser (t.ex. naturkatastrofer eller att en anhörig dör).

Skillnader beroende på mätmetod: Hur miljön mättes påverkade resultatet. Självskattning (29 %) och informantrapporter (26 %) uppvisade högre ärftlighet än direkta observationer/videoobservationer (14 %).

Slutsats: Resultaten visar att mänskliga miljöer inte är helt slumpmässiga eller externa; våra gener påverkar i hög grad vilka miljöer vi hamnar i och hur vi formar dem.

Definiera begreppet gen-miljö korrelation och förklara hur tvillingstudier kan användas för att undersöka gen-miljö korrelationer.

Definition: Gen-miljö-korrelation (gene-environment correlation, rGE) innebär att en individs genetiska anlag påverkar graden av exponering för specifika miljöfaktorer. Gener och miljö är därmed inte oberoende av varandra utan samvarierar.

Användning av tvillingstudier: Tvillingstudier undersöker rGE genom att jämföra enäggstvillingar (MZ), som delar 100 % av sina gener, med tvåäggstvillingar (DZ), som delar i snitt 50 % av sina funktionella gener.

Man mäter en specifik miljöfaktor hos tvillingarna (t.ex. hur mycket socialt stöd de får eller hur stränga deras föräldrar är).

Om korrelationen för denna miljöfaktor är betydligt högre mellan MZ-tvillingar än mellan DZ-tvillingar, tyder det på att genetiska faktorer hos individerna själva påverkar vilken miljö de exponeras för eller hur de rapporterar den.

Definiera följande typer av gen-miljö korrelation och ge ett exempel på varje typ: a. Passiv gen-miljö korrelation.

b. Evokativ gen-miljö korrelation

c. Aktiv gen-miljö korrelation

a. Barnet ärver passivt både gener och miljö från sina biologiska föräldrar. Barnets eget beteende påverkar inte miljön i detta skede.

Exempel: Föräldrar med höga genetiska anlag för musikalitet fyller hemmet med instrument och musik. Barnet ärver både "musikalitetsgener" och en musikaliskt stimulerande hemmiljö

b. Individens genetiska särdrag väcker eller framkallar (evokerar) specifika reaktioner från den omgivande miljön.

Exempel: Ett barn med genetiska anlag för att vara utåtriktad och glad ler ofta, vilket leder till att vuxna och lärare ger barnet mer positiv uppmärksamhet och stimulans.

c. Individen söker aktivt upp, väljer eller skapar miljöer som matchar deras genetiska böjelser och talanger.

Exempel: En tonåring med genetiska anlag för hög sensation-seeking (spänningssökande) söker sig aktivt till extremsportgrupper eller sammanhang med högre risktagande.

Ge ett exempel på hur var och en av följande studiedesigner har använts för att undersöka gen-miljö korrelationer: a. Adoptionsstudier

b. Tvillingstudier

c. Polygen riskpoäng (polygenic risk scores)

a. Genom att undersöka om det biologiska föräldraarvet korrelerar med miljön i adoptivhemmet kan man påvisa rGE.

Exempel: Studier har visat att adoptivföräldrar till barn vars biologiska föräldrar hade antisocial personlighetsstörning (genetisk risk) oftare använder en mer bestraffande uppfostringsstil. Detta är ett exempel på en evokativ rGE, där barnets genetiskt influerade beteende framkallar en reaktion hos adoptivföräldrarna.

b. Används för att beräkna ärftligheten av miljöfaktorer.

Exempel: Forskare mäter upplevt kamratstöd hos tvillingpar. Att MZ-tvillingar har mer likartade kamratrelationer och vänskapskretsar än DZ-tvillingar visar hur gener styr valet av sociala miljöer (aktiv/evokativ rGE).

c. Ett direkt mått på en individs genetiska benägenhet baserat på tusentals DNA-varianter.

Exempel: Studier som TEDS har visat att en individs PRS för utbildningsnivå korrelerar med kvaliteten på deras hem- och grannskapsmiljö under uppväxten, vilket ger direkta molekylärgenetiska bevis för rGE.

Definiera begreppet gen-miljö interaktion och ett exempel på en möjlig gen-miljö interaktion.

Definition: Gen-miljö-interaktion innebär att effekten av en miljöfaktor på en individs fenotyp (t.ex. hälsa eller beteende) beror på individens genotyp – eller vice versa. Generna modererar alltså miljöns inverkan.

Exempel: En klassisk hypotes är interaktionen mellan MAOA-genen och barnmisshandel. Individer med en genetisk variant som ger låg aktivitet av enzymet MAOA och som samtidigt utsätts för svåra trauman eller misshandel under barndomen har en kraftigt förhöjd risk att utveckla antisocialt beteende i vuxen ålder, medan de med hög MAOA-aktivitet är mer resilienta mot samma miljöstress.

Förklara den co-twin control design och ge ett exempel på en studie där denna design har använts.

Förklaring: Denna design använder tvillingpar (särskilt enäggstvillingar, MZ) för att studera effekten av en miljöfaktor. Eftersom enäggstvillingar delar 100 % av sina gener och i regel växer upp i samma familjemiljö, fungerar den ena tvillingen som en perfekt genetisk och familjär kontrollperson för den andra. Om den ena tvillingen exponeras för en miljöfaktor (t.ex. rökning) men inte den andra, och de utvecklar olika utfall (t.ex. depression), kan man mer säkert dra slutsatsen att miljöfaktorn har en kausal effekt, snarare än att skillnaden beror på bakomliggande genetiska skillnader.

Exempel på studie: Designen har bland annat använts i studier av effekterna av cannabisbruk på kognitiva funktioner eller psykos risk, där man jämför en tvilling som rökt cannabis med sitt tvillingsyskon som inte gjort det, för att rensa bort genetisk sårbarhet.

Förklara studiedesignen children of twins (studier av tvillingars barn).

Förklaring: Denna design studerar vuxna tvillingar (både MZ och DZ) och deras barn. Syftet är att särskilja om ett samband mellan föräldrars beteende/miljö och barnens utfall beror på direkt kausal miljöpåverkan (miljömässig transmission) eller om det beror på att föräldrar och barn delar gener som påverkar båda delarna (genetisk transmission).

Barn till enäggstvillingar är genetiskt sett lika mycket släkt med sin moster/morbror (förälderns MZ-tvilling) som med sin egen förälder (båda delar 25 % gener med barnet). Om en koppling mellan förälderns depression och barnets beteendeproblem enbart beror på gener, kommer barnet att påverkas lika mycket av mosterns/morborns depression som av sin egen förälders depression, trots att de inte bor med sin moster/morbror.

Ange minst en styrka och en svaghet för var och en av följande studiedesigner: a. MZ co-twin control design.

b. Sibling comparisons

c. Children of twins

a. Styrka → Kontrollerar till 100 % för genetiska faktorer och delad familjemiljö, vilket gör det lättare att studera kausala miljöeffekter. Svaghet → Kan inte kontrollera för icke-delad miljö (unika händelser som bara drabbar den ena tvillingen). Dessutom är det svårt att hitta MZ-tvillingar som är diskordanta (helt olika) för mer extrema miljöfaktorer.

b. Styrka → Lättare att rekrytera stora urval (stora registerdata) än tvillingstudier, kontrollerar för delad uppväxtmiljö och i snitt hälften av generna.

Svaghet →Kontrollerar inte för hela den genetiska biten (syskon delar bara ca 50 % av sina gener), vilket lämnar utrymme för genetisk confounding. Syskon kan också behandlas väldigt olika av föräldrar.

c. Styrka → Kraftfull metod för att särskilja genetisk transmission från miljömässig transmission (t.ex. intergenerationell överföring av psykisk ohälsa).

Svaghet → Mycket komplex och resurskrävande datainsamling över flera generationer. Kräver mycket stora urval av tvillingar som alla har hunnit få egna barn för att uppnå tillräcklig statistisk styrka.

Sammanfatta vad familje- och tvillingstudier har lärt oss om den relativa betydelsen av genetiska respektive miljömässiga faktorer för autism och autistiska drag.

Genetiska faktorer har en dominerande betydelse för både autism och autistiska drag, ärftligheten (heritabilitet) uppskattas till ish 70%-80%

Genetik: Tvillingstudier visar konsekvent att samstämmigheten (konkordansen) är betydligt högre hos enäggstvillingar än hos tvåäggstvillingar. Detta gäller både för den kliniska diagnosen och för autistiska drag i den allmänna befolkningen.

Miljö: Den återstående variansen förklaras främst av icke-delad miljö (unika upplevelser, biologiska faktorer i livmodern etc.). Den delade miljön (faktorer som tvillingar delar, t.ex. uppväxtmiljö i hemmet) har visat sig ha en minimal eller obetydlig effekt på utvecklingen av autism

Sammanfatta vad familje- och tvillingstudier har lärt oss om den relativa betydelsen av genetiska respektive miljömässiga faktorer för ADHD och ADHD-relaterade drag.

ADHD är ett av de mest ärftliga psykiatriska/neuropsykiatriska tillstånden, med en heritabilitet på runt 70%-80%

Genetik: Familje- och tvillingstudier visar att genetiska faktorer spelar en avgörande roll för både diagnosen ADHD och för variationen av ADHD-drag (hyperaktivitet, impulsivitet och uppmärksamhetsstörning) som ett kontinuum i befolkningen.

Miljö: Liksom vid autism är det den icke-delade miljön som står för merparten av de miljömässiga influenserna. Effekterna av den delade familjemiljön är generellt sett mycket små eller icke-existerande.

Ge två möjliga förklaringar till varför GWAS av autism har identifierat så få vanliga genetiska varianter som är associerade med autism.

Att storskaliga genassocieringsstudier (GWAS) har haft svårt att hitta starka kopplingar till enskilda vanliga genvarianter (SNPs) beror främst på:

Extrem polygenicitet: Autism orsakas inte av några få "autismgener", utan av den samlade effekten av tusentals (eller tiotusentals) vanliga genetiska varianter, där varje enskild variant har en extremt liten, nästan osynlig effekthistoria på individnivå.

Genetisk heterogenitet och sällsynta varianter: Autism är genetiskt mycket komplext. Hos en betydande andel individer (särskilt de med samtidig intellektuell funktionsnedsättning) drivs tillståndet i stället av sällsynta de novo-mutationer (nya mutationer, t.ex. CNVs – kopietalsvariationer), vilka en GWAS fokuserad på vanliga varianter missar.

Vilken möjlig förklaring till den samsjukligheten mellan autism och ADHD kan ges utifrån beteendegenetisk forskning?

Den huvudsakliga förklaringen till den höga samsjukligheten är delade genetiska faktorer (genetisk pleiotropi). Tvillingstudier visar att en stor del av de gener som ökar risken för autism också ökar risken för ADHD. Det finns alltså en betydande genetisk korrelation mellan tillstånden, vilket innebär att de delvis delar samma biologiska underliggande sårbarhet, snarare än att det ena tillståndet direkt orsakar det andra.

Sammanfatta vad tvillingstudier har lärt oss om den relativa betydelsen av genetiska respektive miljömässiga faktorer för olika typer av ångest hos barn.

Ärftligheten för ångest hos barn är måttlig, vanligtvis skattad till mellan 30 % och 40 %.

Till skillnad från autism och ADHD spelar miljöfaktorer en betydligt större roll för ångestsyndrom.

Den icke-delade miljön (t.ex. specifika livshändelser, trauma eller sjukdom) står för den största delen av miljöeffekten, men studier på yngre barn visar ofta att även den delade miljön (t.ex. föräldrastil, socioekonomisk status eller familjeklimat) har en mätbar och signifikant betydelse för ångest.

Ångestsyndrom delas i dag in i flera undergrupper, exempelvis generaliserat ångestsyndrom och specifika fobier. Vad visar tvillingstudier om sambanden mellan olika typer av ångest hos barn?

Tvillingstudier visar att det finns en generell, delad genetisk sårbarhet för ångest, medan specifika miljöfaktorer avgör vilken typ av ångest som uttrycks.

Generellt sett ärver barn en genetisk benägenhet att utveckla ångest (ofta kopplat till personlighetsdraget neuroticism/emotionell instabilitet). Vilket specifikt syndrom som sedan manifesteras – exempelvis separationsångest, specifik fobi eller generaliserat ångestsyndrom (GAD) – formas i högre grad av unika miljöfaktorer och individuella erfarenheter.

Hur förändras ärftligheten av ångest under individens utveckling?

Ärftligheten för ångest tenderar att öka när barnet blir äldre (från barndom till tonår och vuxenålder) (utifrån bergen 2008 och flera tidigare studier).

Under tidig barndom är miljöfaktorer (särskilt den delade familjemiljön) relativt starka. När individen växer upp och blir mer självständig minskar effekten av den delade miljön nästan helt, samtidigt som genetiska faktorer blir mer dominanta. Detta förklaras ofta med gen-miljö-korrelation: individer söker sig till eller skapar miljöer som matchar deras genetiska predispositioner, vilket förstärker den genetiska effekten över tid.

I vilken utsträckning finns det ett genetiskt samband mellan ångest och depression under barndomen?

Det finns ett mycket starkt genetiskt samband (hög genetisk korrelation) mellan ångest och depression under barndomen och tonåren.

Forskning visar att ångest och depression i stor utsträckning delar samma underliggande genetiska sårbarhet (ofta beskrivet som en genetisk sårbarhet för "internaliserande problem"). Att ett barn drabbas av både ångest och depression beror alltså till stor del på att samma uppsättning gener predisponerar för båda tillstånden.

Förklara hur den dimensionella modellen kan förklara varför vissa individer utvecklar autism, ADHD eller ångestsyndrom. I vilken utsträckning ger tvillingstudier och molekylärgenetiska studier stöd för den dimensionella modellen när det gäller respektive tillstånd?

Den dimensionella modellen innebär att neuropsykiatriska och psykiatriska tillstånd inte är kvalitativt distinkta kategorier ("sjuk" eller "frisk"), utan extrema ändpunkter på ett kontinuerligt spektrum av drag som finns hos hela befolkningen.

Enligt denna modell har vi alla en viss mängd autistiska drag, koncentrationssvårigheter eller ångestbenägenhet. När dessa drag blir så uttalade att de orsakar kliniskt lidande eller funktionsnedsättning i vardagen, ställs en diagnos.

Vetenskapligt stöd från tvillingstudier och molekylärgenetik:

Autism: Starkt stöd. Tvillingstudier visar att samma genetiska faktorer påverkar variationen av autistiska drag i normalbefolkningen som det kliniska tillståndet autism. GWAS-studier bekräftar att polygena riskpoäng (PRS) för autism korrelerar med autistiska drag hos friska individer. (Undantaget är sällsynta mutationer som främst ses vid klinisk autism).

ADHD: Mycket starkt stöd. ADHD ses i dag i princip enhälligt som ett dimensionellt drag. Tvillingstudier visar att den genetiska arkitekturen för ADHD-symptom är identisk i den allmänna populationen och i kliniska grupper. Molekylärgenetiska studier (PRS) visar också ett linjärt samband: ju fler vanliga riskvarianter för ADHD en person har, desto högre är sannolikheten för både högre symptomnivåer och en klinisk diagnos.

Ångestsyndrom: Starkt stöd. Ångest ses genetiskt som en förlängning av normala personlighetsdrag (som temperament och neuroticism). Både tvillingstudier och molekylärgenetik visar att de gener som styr normal variation i rädsla, oro och emotionell reaktivitet överlappar kraftigt med de genetiska riskfaktorer som återfinns hos individer som diagnostiseras med kliniska ångestsyndrom.

Sammanfatta hur den relativa betydelsen av generiska respektive miljömässiga faktorer för ångest och depression förändras från barndom till vuxen ålder. Redogör särskilt för studien av Nivard et al. (2015).

Meta analyser har tidigare visat att ärftlighetens betydelse ökar för ångest och depression från barndom till vuxenålder, men studien av Nivrad et al (2015) visade motsatsen. Genernas relativa betydelse minskar från barndomen till vuxen åldern, samtidigt som miljöns betydelse ökar. Var en tvillingstudie med ca 49,5 tusen tvillillingar mellan 3-63 år. Longitudinell, men inte för de flesta av deltagarna. Resultatet reflekterar en ökning av mängden nonshared environmental variance (kan vara så att miljön varierar mer med åldern). Anges så enligt studien (ökning av miljö varians, heritability sjunker till 30-40 i vuxen tid! MEN VIKTIGT ATT KOMMA IHÅG ATT MÅTT KAN ÄNDRAS MED ÅLDERN, EX ANDRA KRITERIER, OCH HERITABILITY KOPPLAS TILL RELIABILITETEN HOS INSTRUMENTET

Hur förhåller sig ärftligheten för prodromala symtom på allvarlig psykisk sjukdom under tonåren till ärftligheten för de kliniska diagnoserna av dess tillstånd? (Obs! Med allvarlig psykisk sjukdom avses här schizofreni och bipolär sjukdom)

Prodromala symtom på allvarlig psykisk sjukdom (som psykotisk upplevelser för schizofreni relativt vanligt på 5-7% och hypomania för bipolär bland tonåren 10%) är vanligare än tillstånden i sig (alltså kategorierna), mindre ärftliga kategorierna i sig (mindre heritability än shizo o bipolär). Däremot finns det vis genetiska korrelationer mellan prodromala symtom och senare kliniska diagnoser.

Diskutera huruvida det finns ett genetiskt samband mellan prodromala symtom på allvarlig psykisk sjukdom under tonåren och senare utveckling av allvarlig psykisk sjukdom. Finns det något specifikt samband med allvarlig psykisk sjukdom?

Ja, det finns en genetisk korrelation men den är i stor utsträckning ospecifik, alltså en bredare sårbarhet snarare än shizo eller bipolär utan oxå för depression och ångest.

Genetiskt överlapp: Molekylärgenetiska studier (t.ex. via polygena riskpoäng, PRS) visar att tonåringar med hög genetisk risk för schizofreni har en ökad benägenhet att uppvisa tidiga prodromala och neuroutvecklingsmässiga symtom.

Brist på specificitet: Sambandet är sällan helt specifikt. Prodromala symtom under tonåren (såsom social tillbakadragenhet, kognitiva svårigheter eller ångest) är genetiskt korrelerade med en bred sårbarhet för psykopatologi. Många av de gener som driver prodromala tecken ökar risken för ett flertal olika utfall – inklusive egentlig depression och ångestsyndrom – och inte enbart specifikt för just schizofreni eller bipolär sjukdom.

Sammanfatta vad vi har lärt oss om schizofreni och bipolär sjukdom utifrån: i) familjebaserad studiedesigner (t.ex. familjestudier, adoptionsstudier och tvillingstudier); och ii) molekylärgenetiska studier (t.ex. GWAS).

1. Schizofreni — stark genetisk basis. Copenhagen high-risk project att 200 barn med mammor med schizo 16% utvecklade oxå särskilt de med mammor som hade severe manifestationer. Familj aggregation studie - risk av att utveckla shizo högre bland de som hade first grad släktingar med det jmf med de som hade andra grad släktingar. Adoptionsstudier (adoptivbarns risk korrelerar med biologiska föräldrar) och tvillingstudier (mz korrelation). Bipolär — song et al 2015 som visat att första grad släktingar har 6-7 ggr högre chans att bli diagnotiserade. Risken för de uppväxta med biologiska var 4-10 medan den var 2-3 hos adopterade. Tvillingstudier visade på en 0.58 korrelation.

2. Schizofreni — Många loci som upptäckts. Visar på att tillstånden är väldigt polygena (orsakat av flera genetiska varianter med små individuella effekter). Molekylär korrelation mellan shizofreni och bipolär sjukdom.

Förklara, utifrån beteendegenetisk forskning, varför följande tillstånd ofta förekommer samtidigt (komorbiditet): i) ångestsyndrom och depression; och ii) bipolär sjukdom och schizofreni. Du ska kunna hänvisa till minst en studie som stöd för ditt svar.

Komorbiditet beror primärt på pleiotropi, vilket innebär att samma uppsättning genetiska varianter påverkar risken för flera olika diagnostiska tillstånd.

i) Ångestsyndrom och depression: Tvillingstudier (t.ex. klassiska studier av Kendler et al.) har visat att den genetiska korrelationen mellan generaliserat ångestsyndrom (GAD) och egentlig depression är nästintill perfekt (rg1.0). Det är i princip samma genetiska sårbarhet (ofta kopplat till personlighetsdraget neuroticism) som avgör om man drabbas, medan miljön avgör vilket specifikt tillstånd eller symptom som manifesteras.

ii) Bipolär sjukdom och schizofreni: Enligt en omfattande svensk adoptions- och populationsstudie av Kendler et al. (2020) förklaras den cross-generationella överföringen och samförekomsten mellan bipolär sjukdom och schizofreni helt och hållet av genetiska faktorer (rg0.57). Studien visade att miljömässiga faktorer (som att växa upp med en sjuk förälder) inte bidrog till överlappningen mellan dessa två diagnoser.

Hur förklarar modellen med en generell psykopatologisk faktor (p-faktorn) komorbiditet mellan olika psykiatriska tillstånd?

Modellen med en generell psykopatologisk faktor (p-faktorn) postulerar att det finns en övergripande, dimensionell dimension av sårbarhet som ligger till grund för alla vanliga psykiatriska tillstånd (likt g-faktorn för generell intelligens).

P-faktorn förklarar komorbiditet genom att hävda att olika diagnoser inte är helt separata sjukdomar med unika biologiska orsaker. Istället är komorbiditet det naturliga resultatet av att en individ har ett högt värde på den bakomliggande p-faktorn. Har man hög generell genetisk sårbarhet ökar risken simultant för både internaliserande (t.ex. depression), externaliserande (t.ex. missbruk) och psykotiska syndrom.

Beskriv ett empiriskt belägg som stöder modellen med en generell psykopatologisk faktor (p-faktorn).

Ett av de starkaste empiriska beläggen för p-faktorn kommer från konfirmatoriska faktoranalyser (CFA) av stora nationella registerdata eller tvillingkohorter (exempelvis studier baserade på Caspi et al. eller data från det svenska Tvillingregistret).

När forskare analyserar samvariationen mellan dussintals olika psykiatriska symtom och diagnoser hos tusentals individer, visar datamodellerna konsekvent att en hierarkisk modell med en enda övergripande "allmän faktor" (p-faktorn) ger bäst statistisk passform (model fit). Dessutom har moderna GWAS-studier identifierat genetiska varianter som är gemensamma för ett stort antal skilda psykiatriska diagnoser, vilket ger p-faktorn ett direkt biologiskt och molekylärgenetiskt stöd.

Ge ett exempel på en forskningsfråga som skulle kunna undersökas med tvillingstudier i dagens era av molekylärgenetisk forskning.

I dagens era används klassiska tvillingstudier inte längre bara för att beräkna statisk ärftlighet (heritabilitet), utan integreras direkt med molekylärgenetisk data. En central forskningsfråga är:

"I vilken utsträckning förklaras den genetiska samvariationen mellan två psykiatriska tillstånd (t.ex. depression och ångest) av faktiska uppmätta polygena riskpoäng (PRS) jämfört med dold, resterande genetisk variation i en tvillingmodell?"

Alternativt epigenetiskt exempel: "Kan skillnader i genuttryck (DNA-metylering) hos enäggstvillingar som är diskordanta för ADHD (där bara den ena har diagnosen) förklara hur icke-delad miljö interagerar med det molekylära genomet?"

Detta visar hur tvillingdesignen fungerar som ett komplement för att validera molekylära fynd och undersöka miljöeffekter (G×E-interaktioner) med full kontroll över den genetiska bakgrunden.

Diagnostiska kriterier för vissa tillstånd, såsom autism och ADHD, har förändrats över tid. I vilken utsträckning har dessa förändringar åtföljts av förändringar i tillståndens etiologiska grund?

När diagnostiska kriterier för tillstånd som autism och ADHD vidgas eller förändras över tid (exempelvis vid övergångar i DSM-manualerna), förändras också populationsprevalensen och den genetiska arkitekturen hos de grupper som diagnostiseras.

Etiologisk förändring: Den underliggande etiologiska grunden (att tillstånden är starkt polygena och har hög heritabilitet) förändras inte i sig, men vilka individer som inkluderas gör det.

Effekt på forskning: När kriterierna inkluderas mer "mildare" eller bredare fenotyper (t.ex. sammanslagningen till autismspektrumtillstånd), tenderar den skattade heritabiliteten i vissa fall att spädas ut något eftersom gruppen blir mer heterogen. Molekylärgenetiskt ser man att den genetiska överlappningen (den genetiska korrelationen) med den allmänna populationens drag ökar, då diagnostiserade fall hamnar närmare populationens genomsnittliga genetiska riskprofil.

Det har genomförts relativt få beteendegenetiska studier om vissa fenotyper. Ge ett exempel på en sådan fenotyp. Vd har den befintliga beteendegenetiska forskningen visat om i vilken utsträckning genetiska och miljömässiga faktorer bidrar till variationen i denna fenotyp? (Hint: under föreläsningen tog vi upp två fenotyper som är relevanta i detta sammanhang)

Ett klassiskt exempel på ett område/en fenotyp med relativt få studier (som ofta lyfts fram i föreläsningar som kontrast till intelligens eller personlighet) är specifika politiska preferenser/ideologier eller religiös praktisering/religiös extremism. (Två vanliga fenotyper i dessa sammanhang brukar vara politiska attityder och religion/andlighet).

Vad forskningen visar: Den befintliga forskningen (bland annat från tidiga tvillingstudier av Lindon Eaves och senare Robert Plomin) har visat att delad miljö (uppväxtfamiljen) spelar en stor roll under barndom och tonår för exempelvis religiös tillhörighet och politiska val.

Förändring över tid: Det mest intressanta fyndet är dock att genetiska faktorer ökar dramatiskt i betydelse när individen flyttar hemifrån och blir vuxen (heritabiliteten för politiska attityder kan uppgå till runt 40–50 % i vuxen ålder). Individen tenderar då att söka sig till miljöer som korrelerar med dennes genetiska disposition (aktiv gen-miljö-korrelation, rGE).

Ett förslag för att öka precisionen i GWAS är att identifiera meningsfulla undertyper av olika tillstånd. Ge ett exempel på hur en psykologisk fenotyp kan delas in i undertyper och sammanfatta en beteendegenetik studie som har undersökt dessa undertyper.

Att dela in komplexa diagnoser i biologiskt eller psykologiskt meningsfulla undertyper minskar den fenotypiska heterogeniteten, vilket gör det lättare för genome-wide association studies (GWAS) att hitta specifika genetiska varianter.

Exempel på indelning: En psykologisk fenotyp som ADHD kan delas in i undertyperna huvudsakligen bristande uppmärksamhet (inattentive), huvudsakligen hyperaktiv-impulsiv (hyperactive-impulsive), samt kombinerad typ. Ett annat exempel är att dela in depression i tidig debut (early-onset) kontra sen debut, eller melankolisk kontra atypisk depression.

Sammanfattning av en studie: I beteendegenetiska tvilling- och molekylärstudier (t.ex. studier baserade på det svenska Tvillingregistret eller Psychiatric Genomics Consortium) har man undersökt dessa undertyper. Forskningen visar att de olika undertyperna av ADHD delar en mycket stor andel av sin genetiska risk (hög genetisk korrelation), men att undertypen med huvudsakligen bristande uppmärksamhet har unika genetiska bidrag som skiljer sig något från hyperaktivitet. Det visar att undertyperna både har en gemensam genetisk kärna och specifika genetiska vägar.

Skulle det vara meningsfullt att använda polygena riskpoänger (polygenic risk scores) inom klinisk verksamhet? Motivera ditt svar och hänvisa till minst en studie som stödjer ditt resonemang.

I dagsläget är det inte meningsfullt eller försvarbart att använda polygena riskpoänger (PRS) som ett primärt, fristående diagnostiskt verktyg i klinisk psykiatrisk verksamhet, men det kan ha ett framtida värde för riskstratifiering och tidiga insatser.

Motivering: Enskilda genetiska varianter har extremt små effekter, och även när de summeras till en PRS är den prediktiva precisionen på individnivå alldeles för låg. De flesta som har en hög PRS för t.ex. schizofreni eller ADHD kommer aldrig att utveckla tillståndet (lågt positivt prediktivt värde), och många som utvecklar tillståndet har en genomsnittlig PRS. Dessutom är de flesta GWAS-data baserade på individer med europeisk härkomst, vilket skapar allvarliga problem med klinisk rättvisa och träffsäkerhet för andra etniska grupper.

Hänvisning till forskning: Detta resonemang lyfts starkt fram av bland annat forskare som Robert Plomin och konsortier som Psychiatric Genomics Consortium (PGC). Studier (t.ex. av Waldman et al. eller översikter i Nature Reviews Genetics) betonar att även om en PRS kan förklara en statistiskt signifikant del av variansen på populationsnivå (t.ex. 7–10 % av variansen för schizofreni), är spridningen och överlappningen mellan sjuka och friska individer alldeles för stor för att poängen ska kunna användas för att ställa en klinisk diagnos på en enskild patient.