Conception d'une usine pharmaceutique : Les zones à atmosphère contrôlée (ZAC)

Fiches de vocabulaire synthétisant les définitions, normes d'empoussièrement, exigences BPF/ISO, principes aérauliques (HVAC, filtration, surpression) et spécifications de construction des zones à atmosphère contrôlée (ZAC).

Salle propre (selon l'ISO 14644)

Salle dans laquelle la concentration des particules en suspension dans l’air est maîtrisée et qui est construite et utilisée de façon à minimiser l’introduction, la production et la rétention de particules à l’intérieur de la pièce, et dans laquelle d’autres paramètres pertinents, tels que la température, l’humidité et la pression sont maîtrisés comme il convient.

Zone à atmosphère contrôlée (ZAC) (selon les BPF)

Une salle dont « le contrôle de la contamination particulaire et microbienne dans l’environnement est défini et qui est construite et utilisée de façon à réduire l’introduction, la multiplication ou la persistance des substances contaminantes ».

Particule (selon l'ISO 14644)

« Objet solide ou liquide, dans le cadre de la classification de la propreté de l’air, appartenant à une distribution cumulée qui est fondée sur une taille limite inférieure se situant dans une gamme de taille allant de $0{,}1\,\mu\text{m}$ à $5\,\mu\text{m}$ ».

Contamination (selon les BPF)

« L’introduction non intentionnelle d’impuretés de nature chimique ou microbiologique, ou de matière étrangère, à l’intérieur ou à la surface d’une matière première, d’un intermédiaire, ou d’une substance active, pendant la production, l’échantillonnage, le conditionnement ou le reconditionnement, le stockage ou le transport ».

Trois grandes catégories de contamination

Les contaminations particulaire, microbienne et chimique.

Principales sources de contamination en ZAC

Le personnel, l’air ambiant et l’environnement de travail.

Norme FEDERAL STANDARD 209

Norme des États-Unis dont la valeur de classe est déterminée par le nombre maximal de particules de diamètre supérieur ou égal à $0{,}5\,\mu\text{m}$ contenues dans un volume de $1\,\text{CF}$ (pied cube), avec une limite haute pour les particules de diamètre supérieur à $5\,\mu\text{m}$. Elle a été substituée en 2001 par les normes ISO.

Classe A (BPF)

Zone de travail sous flux d'air laminaire (vitesse de $0{,}45\,\text{m/s}$) réservée aux opérations à haut risque telles que le remplissage, les bols vibrants de bouchons, les ampoules et flacons ouverts ou les raccordements aseptiques. Correspond à la classe 100 et à l'ISO 5.

Classe B (BPF)

Zone sous flux d'air turbulent constituant l’environnement immédiat d’une zone de travail de classe A lors des opérations de préparation et de remplissage aseptiques. Correspond à la classe 100 au repos et à l'ISO 5.

Classes C et D (BPF)

Zones à atmosphère contrôlée sous flux d'air turbulent destinées aux étapes moins critiques de la fabrication des médicaments stériles (ex. préparation des solutions à filtrer en classe C, manipulation d'accessoires nettoyés en classe D). Elles correspondent respectivement aux classes ISO 7 et ISO 8.

Installation au repos

État d'une installation obtenu après un délai de $15$ à $20\,\text{minutes}$ en l'absence de personnel et suite à l'arrêt complet des opérations de production (ISO 14644).

Limites de contamination particulaire en Classe A (BPF)

Nombre maximal autorisé de particules par $\text{m}^3$ : tant au repos qu'en activité, $3500$ particules pour une taille $\ge 0{,}5\,\mu\text{m}$ et $0$ particule pour une taille $\ge 5\,\mu\text{m}$.

Surveillance microbiologique recommandée en Classe A (BPF)

Exigences très strictes en activité avec des limites inférieures à 1 ($< 1$) pour : l'échantillon d'air ($\text{UFC}/\text{m}^3$), la boîte de Pétri de $90\,\text{mm}$ ($\text{UFC}/4\,\text{h}$), la gélose de contact de $55\,\text{mm}$ ($\text{UFC}/\text{plaque}$) et les empreintes de gants 5 doigts ($\text{UFC}/\text{gant}$).

Correspondance BPF / ISO 14644

Les Classes A et B correspondent à la classe ISO 5 ; la Classe C correspond à la classe ISO 7 ; la Classe D correspond à la classe ISO 8.

Système HVAC (Heating Ventilation Air Conditioning)

Système de climatisation et de traitement d'air assurant la maîtrise de la qualité de l'air (apport d'air neuf, élimination continue des contaminants, limitation des contaminations croisées) ainsi que le contrôle et le maintien de la température et de l'humidité dans des plages définies.

Centrale de traitement d’air (CTA)

Composant principal du système HVAC devant comporter au minimum : des filtres, des échangeurs thermiques ou batteries (chaude/froide) et un humidificateur.

Schéma général d’une CTA

Organisation séquentielle des éléments de base : Arrivée d'air $\rightarrow$ Pré-filtre de ventilation $\rightarrow$ Système de chauffage et humidification $\rightarrow$ Ventilateur $\rightarrow$ Filtre de ventilation.

Filtres de ventilation

Filtres d’efficacité moindre installés en amont des filtres terminaux pour filtrer l’air entrant dans la CTA et protéger les filtres à haute efficacité contre un colmatage rapide.

Classification des filtres à haute efficacité

Division en 3 groupes normalisés : Groupe E (filtres EPA : Efficiency Particulate Air), Groupe H (filtres HEPA : High Efficiency Particulate Air, ex. H12 à $99{,}5\%$, H13 à $99{,}95\%$, H14 à $99{,}995\%$ DOP à $0{,}3\,\mu\text{m}$) et Groupe U (filtres ULPA : Ultra Low Penetration Air).

Trois étages de filtration préconisés en salle propre

Configuration standard comprenant : un filtre $85\%$ opacimétrique en entrée de CTA (1er étage), un filtre $95\%$ opacimétrique en sortie de CTA (2ème étage) et un filtre HEPA $99{,}99\%$ DOP minimum en position terminale (3ème étage, pour les classes 1 à 10 000).

Flux d’air unidirectionnel (ou laminaire)

Mode de diffusion d’air continu, à vecteurs parallèles (verticaux ou horizontaux) et à vitesse uniforme ($0{,}45\,\text{m/s}$), qui maîtrise la concentration en particules par déplacement. Caractéristique de la classe A.

Flux d’air non unidirectionnel (ou turbulent)

Mode de diffusion d’air multidirectionnel et non canalisé, contrôlant la teneur particulaire par un phénomène de dilution. Utilisé classiquement pour les classes B, C et D.

Cascade de pression (surpression)

Principe aéraulique visant à empêcher l'introduction d'air non filtré en maintenant la zone la plus sensible à la pression la plus élevée. Les BPF imposent au moins $20\,\text{Pa}$ entre l'extérieur et la 1ère zone classée, et au moins $15\,\text{Pa}$ entre zones classées contiguës.

Sas (en ZAC)

Zone tampon entre deux locaux à atmosphère contrôlée de classes différentes, munie d'un système de blocage alterné évitant l'ouverture simultanée, d'une fermeture automatique, dont les portes s'ouvrent vers la surpression, et adoptant la classe de propreté la plus stricte des pièces adjacentes.

Salles en dépression

Conception inverse appliquée lorsque l'objectif prioritaire est la protection du personnel et de l'environnement extérieur contre des produits ou agents manipulés hautement pathogènes, toxiques, radioactifs ou contenant des virus/bactéries vivantes.

Résine époxy (en salle propre)

Matériau le plus couramment utilisé dans l'industrie pharmaceutique pour les revêtements de sol des ZAC en raison de son absence de joints, de sa surface lisse, imperméable et résistante aux agents de nettoyage et désinfectants répétés.

Séparation des systèmes de traitement d'air (BPF)

Exigence imposant des installations de traitement d'air individuelles et strictement indépendantes pour les animaleries ainsi que pour les zones de fabrication, production et conditionnement de pénicilline par rapport aux autres médicaments.