HC 6

Kanker-immuniteit en immunotherapie

Wat toont tumorcelvaccinatie bij muizen aan?

Dat adaptieve immuniteit beschermend kan werken tegen tumoren.

Wat gebeurt er bij vaccinatie van muizen met tumorcellen?

De kans op ontwikkeling van die tumor wordt kleiner.

Welk deel van het immuunsysteem blijkt belangrijk uit tumorvaccinatie?

Het verworven of adaptieve immuunsysteem.

Wat zijn tumor-infiltrerende immuuncellen?

Immuuncellen die de tumor zijn binnengedrongen.

Waarom is de immuuncelsamenstelling van een tumor relevant?

Type en hoeveelheid infiltrerende cellen hangen samen met de prognose.

Welke tumorinfiltratie is doorgaans prognostisch gunstig?

Veel CD8+-T-cellen.

Is de prognostische betekenis van alle immuuncellen even duidelijk?

Nee, die verschilt per type immuuncel.

Waarom bestrijdt immuniteit pathogenen doorgaans beter dan tumoren?

Tumorcellen lijken meer op lichaamseigen cellen.

Hoe kunnen tumorcellen signaleren dat er iets misgaat?

Via liganden op hun celmembraan.

Op welke moleculen tonen tumorcellen peptiden aan CD8+-T-cellen?

MHC-klasse I (HLA-I).

Welke drie soorten tumorantigenen komen in de samenvatting voor?

Zelfantigenen, neo-antigenen en virale antigenen.

Wat zijn self-antigens?

Lichaamseigen antigenen die ook op gezonde cellen voorkomen.

Wat kan bij tumorcellen veranderen aan expressie van self-antigens?

Ze kunnen overmatig tot expressie komen.

Welke ontwikkelingseiwitten kunnen tumoren opnieuw tot expressie brengen?

Eiwitten die normaal in embryonale ontwikkeling voorkomen.

Welke testisgerelateerde antigenen kunnen tumoren tonen?

Antigenen die normaal vooral in de testis voorkomen.

Waarom zijn normale self-antigens lastige immuundoelwitten?

Sterke zelfreactieve T-cellen zijn meestal verwijderd of geremd.

Wat zijn non-self antigens?

Antigenen die als lichaamsvreemd worden herkend.

Wat zijn neo-antigenen?

Nieuwe antigenen ontstaan door tumormutaties.

Wat is de relatie tussen mutatielast en aantal neo-antigenen?

Meer mutaties geven vaak meer potentiële neo-antigenen.

Waarom reageren mutatierijke tumoren soms beter op immunotherapie?

Ze hebben vaker herkenbare neo-antigenen.

Welke antigenen kunnen bij virusgerelateerde tumoren aanwezig zijn?

Virale antigenen.

Waarom zijn virale tumorantigenen immunologisch interessant?

Ze zijn lichaamsvreemd en kunnen T-cellen activeren.

Waarom is een tumorantigeen niet automatisch tumorspecifiek?

Het kan ook in gezond weefsel voorkomen.

Welke T-cellen kunnen tumorcellen direct doden?

CD8+-cytotoxische T-cellen.

Welke cytotoxische eiwitten noemt de samenvatting?

Perforine en granzyme B.

Wat doet perforine bij cytotoxische afweer?

Het bevordert toegang van granzymen tot de doelcel.

Wat doet granzyme B in een doelcel?

Het activeert routes die apoptose opwekken.

Wat is het uiteindelijke effect van perforine/granzyme B?

Apoptose van de tumorcel.

Welke alternatieve apoptoseroute kunnen T-cellen gebruiken?

Fas–FasL.

Wat gebeurt er bij activering van Fas op de tumorcel?

Er wordt extrinsieke apoptose gestimuleerd.

Waarvoor staat FasL?

Fas-ligand.

Welke functie hebben CD4+-T-cellen bij antitumorimmuniteit?

Ze helpen onder meer CD8+-T-cellen te activeren.

Welke CD4+-subgroep is belangrijk voor cytotoxische afweer?

Th1-cellen.

Verschil tussen CD8+ en Th1-cellen in tumorimmuniteit?

CD8+ doodt; Th1 ondersteunt de activatie en respons.

Welke cellen zijn cruciaal voor het opwekken van T-celresponsen?

Dendritische cellen.

Wat doen dendritische cellen met tumorantigenen?

Ze nemen ze op, verwerken ze en presenteren peptiden.

Waarom zijn dendritische cellen sterke APC's?

Ze presenteren antigenen en leveren krachtige co-stimulatie.

Wat is een APC?

Een antigeenpresenterende cel.

Welke andere cellen kunnen antigenen presenteren?

Macrofagen en B-cellen.

Wie co-stimuleert naïeve T-cellen meestal het effectiefst?

Dendritische cellen.

Waarom is co-stimulatie belangrijk?

Ze voorkomt ongepaste T-celactivatie zonder gevaarssignaal.

Kunnen antigeenpresenterende cellen ook T-cellen remmen?

Ja, via remmende signalen.

Welke HLA-klassen gebruiken dendritische cellen voor presentatie?

HLA-klasse I en II.

Wat betekent cross-presentatie?

Exogene antigenen op HLA-klasse I presenteren.

Waarom is cross-presentatie relevant tegen tumoren?

Het helpt CD8+-T-cellen activeren tegen tumorantigenen.

Wat betekent 'professionele APC'?

Een cel die T-cellen efficiënt met antigeen én co-stimulatie activeert.

Wat is het doel van de cancer-immunity cycle?

Een effectieve antitumor-T-celrespons opwekken.

Wat is de eerste stap van de cancer-immunity cycle?

Vrijgave van tumorantigenen uit kankercellen.

Wat gebeurt er na vrijkomen van tumorantigenen?

APC's nemen ze op en presenteren ze.

Waar worden tumorspecifieke T-cellen geprimed?

Meestal in drainerende lymfeklieren.

Wat volgt op de activatie van tumorspecifieke T-cellen?

Transport van T-cellen via de circulatie.

Wat doen geactiveerde T-cellen bij tumorweefsel?

Ze migreren naar de tumor en infiltreren deze.

Hoe herkennen CD8+-T-cellen doelcellen in de tumor?

Via tumorpeptide op HLA-I.

Wat is de effectorstap van de cancer-immunity cycle?

Doden van herkende tumorcellen.

Waarom heet het een cyclus?

Tumorceldood kan opnieuw antigenen vrijmaken.

Waar kan een tumor de cyclus verstoren?

Bij antigenpresentatie, activatie, infiltratie of herkenning.

Wat betekent immuunevasie?

Ontsnappen aan herkenning of vernietiging door afweer.

Hoe kan verlies van MHC-I immuunontwijking geven?

CD8+-T-cellen herkennen tumorpeptiden niet goed meer.

Welke checkpointligand kan een tumorcel tot expressie brengen?

PD-L1.

Aan welke receptor bindt PD-L1?

PD-1 op T-cellen.

Wat is het effect van PD-L1–PD-1-binding?

Remming van de antitumor-T-celrespons.

Wat zijn immuunregulatoire mechanismen?

Processen die afweeractivatie beperken.

Waarom kunnen sterk gemuteerde tumoren meer afweerontwijking tonen?

Ze staan onder sterkere immuunselectiedruk.

Wat zie je histologisch vaak in tumoren met veel mutaties?

Relatief veel immuuninfiltratie.

Waarom is veel mutatielast niet altijd genoeg voor afweercontrole?

Tumoren kunnen immuunremmende routes activeren.

Welke cellen kunnen verlies van MHC-I herkennen?

Natural killer-cellen (NK-cellen).

Wat betekent 'missing self'?

Afwezigheid of sterke vermindering van eigen MHC-I.

Waarom kunnen NK-cellen MHC-I-arme tumorcellen aanpakken?

Minder remmend signaal door MHC-I.

Wat is naast missing-self nodig voor NK-celdoding?

Voldoende activerende signalen op de doelcel.

Waarom ontsnappen sommige MHC-I-negatieve tumoren alsnog aan NK-cellen?

Ze missen activerende liganden.

Welk fysiek probleem hebben NK-cellen in vaste tumoren?

Moeizame penetratie van dicht tumorweefsel.

Wat is het doel van kankerimmunotherapie?

De afweer tegen tumorcellen versterken of herstellen.

Welke routes zijn veelgebruikte doelen van immunotherapie?

Immuunremmende signaalroutes.

Wat is een belangrijk verschil tussen immunotherapie en chemotherapie?

Immunotherapie activeert of stuurt afweer, chemo werkt direct op cellen.

Waarom kan immunotherapie ongewenste auto-immuniteit geven?

Ontremde afweer kan ook gezond weefsel aantasten.

Wat is IL-2?

Een cytokine die T-celproliferatie en -activatie bevordert.

Wat is het doel van IL-2-therapie?

Meer actieve antitumor-T-cellen genereren.

Bij welke tumortypen noemt de samenvatting IL-2-effectiviteit?

Melanoom en niercelcarcinoom.

Hoe is het IL-2-effect bij veel andere tumortypen?

Beperkt.

Wat is een belangrijk nadeel van IL-2-therapie?

Systemische toxiciteit.

Welke orgaandysfuncties kunnen door IL-2 ontstaan?

Lever- en nierfunctiestoornissen.

Welke vaatcomplicatie noemt de samenvatting bij IL-2?

Capillairleksyndroom.

Wat is een ernstige mogelijke uitkomst van IL-2-toxiciteit?

Overlijden.

Waarom is IL-2-therapie niet tumorspecifiek?

Het stimuleert immuuncellen door het hele lichaam.

Waarvoor staat TIL?

Tumor-infiltrerende lymfocyten.

Waar komen de T-cellen voor TIL-therapie vandaan?

Uit het tumorweefsel van de patiënt.

Wat gebeurt er met TIL's buiten het lichaam?

Ze worden op grote schaal vermenigvuldigd.

Hoe worden gekweekte TIL's teruggegeven?

Via een infuus.

Wat is het doel van teruggegeven TIL's?

De tumor opnieuw en krachtiger aanvallen.

Waarom is zeer intensieve TIL-kweek een mogelijke beperking?

Sterke expansie kan T-celfunctie verminderen.

Wat is adoptieve T-celtherapie?

Toediening van buiten het lichaam vermeerderde T-cellen.

Waarvoor staat PBL?

Perifere bloedlymfocyten.

Waar worden T-cellen voor PBL-therapie verzameld?

Uit het perifere bloed.

Hoe selecteert men bij de beschreven PBL-aanpak tumorreactieve T-cellen?

Door ze ex vivo met tumorcellen te confronteren.

Wat gebeurt er met geactiveerde PBL-T-cellen?

Ze worden uitgebreid en teruggegeven.

Belangrijkste verschil tussen TIL- en PBL-therapie?

TIL's komen uit de tumor; PBL's uit bloed.

Wat is het principe van antigeengerichte immunotherapie?

Een afweerreactie richten op tumorantigenen.

Wat is een voordeel van virale tumorantigenen als doelwit?

Ze komen niet als normale humane zelfantigenen voor.

Waarom zijn virale antigenen niet per definitie tumorspecifiek?

Ze kunnen ook op andere geïnfecteerde cellen voorkomen.

Wat is een probleem als doelantigenen ook in gezond weefsel zitten?

Risico op aanvallen van niet-tumorcellen.