MOD2 WG1

kanker immuno surveillance

immuunsysteem elimineert neoplastische cellen:

muizen met immuun def verhoogde kankerincidentie

remmende receptoren T cellen

CTLA4: reguleert vroege t cel activatie im lymfoide organen

PD1: perifere weefsels bij langdurige stimulatie t cellen

waar bindt CTLA4 aan

aan apc:

B7-1 = CD80

B7-2 = CD86

waar bindt PD1 aan

aan apc: PDL1/PDL2

gevolg van activering PD1 en CTLA4

rekrutering fosfatasen zoals SHP2 en PP2A → remmen intra cellulaire signalering → t cel anergisch

ipilimumab hoe werkt het

antilichaam tegen CTLA4 → geen interactie tussen CD28 en B7 liganden → t cel activatie en proliferatie → tumorregressie, geheugencellen

ipilimumab hoe effectief is het

overlevingsvoordeel paar maanden bij melanoom

long en nier reageren minder

afh van neoantigeenbelasting en verhouding T effector en T reg in tumor

tumoren en PD1

PDL1 expressie → t cellen uitputten

dus PD1 remmers → Tc funtie herstel, meer proliferatie, geheugenvorming

PD1 remmers

nivolumab

pembrolizumab

bij welke tumoren helpen PD1 remmers

veel tumoren bv melanoom, non-smallcell lung, hodgkin lymfoom, nier carci, maag, mircro satelliet intstabiliteit

effect afh van CD28 expressie T cellen

immune related adverse events (irAEs)

auto immuun en soms juist hyperprogressie tumor

CTLA4 remmers → colitis, hypofysitis, huiduitslag, hersenonsteking

PD1 remmers → endocrinopathie, hypothyreoidei, hepatitis, longontsteking

behandeling irAEs

stoppen therapie, cortico steroiden, infliximab, immunosuppresiva

hoe beperkten toxiciteit irAEs

pH sensitieve antilichamen en lokale toediening met pleisters

adoptieve T cel therapie (ACT)

tumor infiltrerende t cellen (TILs) uit tumor halen, uitbreiden met IL-2 en dan terugplaatsen

effectiviteit ACT

melanoom: 20 procent volledige remissie

afh van aanwezigheid tumor specifieke T cellen

knock out van Cish = remmer TCR signalering = versterker effectiviteit ACT

TCR engineering

t cellen voorzien van tumorspecifieke TCR die herkent via MHC

duur, complex, UMC’s

CAR-T-cellen

receptor ingebouwd die opp antigenen herkent zonder MHC

bv CD19 bij B cel maligniteiten

nieuwe generaties armoured CARs

produceren IL12 en zijn bestand tegen T cel uitputting

steeds meer nieuwe targets, ook voor solide tumoren

Bijwerkingen TCR engeneering

• cytokine release syndrome: meestal mild, maar soms hypotensie, koorts, orgaanfalen → corticosteroiden en tocilzumab (anti IL-6) geven

• neurotoxiciteit: encefalopahtie → verwardheid, insulten, hersenoedeem

• b cel aplasie, hypo gamma globulinemie

beheersen toxiciteit TCR engeneering

suicide cassettes

mRNA transientie

therapeutische vaccins

tumor geassocieerde antigenen en neo antigenen

BCG bij blaaskanker

perpersonaliseerde vaccins

next generation sequencing → neo antigenen vinden → die aanbieden als peptiden, RNA, DNA of in dendritische cellen → sterke T cel activatie

nadeel kankervaccins

duur, duurt 4 maanden om te maken, selectie epitopen voor MHC2 lastig want niet alles wordt herkend door immuunsysteem

wat kan kankervaccins in de toekomst beter maken

algoritmen voor epitoopvoorspelling

snellere productieprocessen

combinatie met checkpointremmers

rokers

veel puntmutaties en reageren beter op immunotherapie

micro satelliet instabiliteit

genetische aandoening, mismatch repair werkt niet goed → fouten in herhalende nucleotide sequenties = micro satellieten

vaak bij colon rectaal

meer mutaties dus meer neo antigenen dus grotere immuunrespons → beter effect van immune checkpoint blockade antibodies

waarom anti CTLA 4 meer bijwerkingen dan anti PD 1

CTLA 4 remt activatie alle T cellen, ook naieve → lichaamseigen aanvallen

PD1 vooral bij tumor reactieve t cellen

welke targets voor CAR t cel therapie

specifiek voor dat type kanker en op opp van cel (kan niet via MHC 1)

waarom CAR T niet bij solide tumoren

groot en dens → t cel komt er niet tussen

solide tumoren remmen immuunsysteem

CAR T cellen muteren sneller dan de tumoren

waarom zijn profylactische vaccinaties effectiever?

ze voorkomen de infectie en zijn de immuunontwijking van de tumor voor

adjuvantia

toegevoegd aan vaccins, stimu innate → meer apc → krachtigere adaptive

en helpen immuunrespons te verlengen