Génétique Non Mendélienne : Inactivation du Chromosome X et Empreinte Parentale

Flashcards de vocabulaire couvrant les mécanismes épigénétiques non mendéliens : inactivation du chromosome X (Mary Lyon, ARN Xist, macroH2A) et empreinte parentale génomique (locus Igf2/H19, Prader-Willi/Angelman, cycle de l'empreinte et théories évolutives).

Hypothèse de Mary Lyon (1961)

Hypothèse énonçant que chez les femelles mammifères, l'un des deux chromosomes X est inactivé précocement et de manière aléatoire au cours du développement embryonnaire, conférant aux tissus un état de mosaïque fonctionnelle pérennisé au cours des divisions cellulaires.

Corpuscule de Barr

Masse d'hétérochromatine dense visible dans le noyau des cellules somatiques femelles à l'interphase, correspondant au chromosome X inactivé et condensé.

ARN Xist (X-inactive specific transcript)

ARN long non-codant nucléaire d'environ $17\,\text{kb}$, épissé et polyadénylé, transcrit exclusivement à partir du chromosome X à inactiver et assurant son recouvrement (« coating ») en cis.

Centre d'inactivation du X (Xic)

Région chromosomique contenant le gène Xist, requise pour le comptage du ratio X:autosomes, l'appariement des deux chromosomes X et le déclenchement de la propagation (« spreading ») de l'inactivation.

Biais d'inactivation du chromosome X

Écart par rapport à la répartition aléatoire attendue de $50:50$ entre l'inactivation du chromosome X paternel et du chromosome X maternel (pouvant aller jusqu'à $20:80$), ce qui influence l'expression et la sévérité des pathologies récessives liées à l'X chez la femme hétérozygote.

MacroH2A

Variant atypique de l'histone H2A enrichi sur le chromosome X inactivé, dont le domaine histone stabilise le nucléosome et le domaine macro empêche la fixation des facteurs de transcription et des complexes de remodelage de la chromatine.

Dysplasie ectodermique anhidrotique liée à l'X

Pathologie liée au chromosome X illustrant le mosaïcisme chez la femme conductrice, chez laquelle des zones cutanées normales alternent avec des plages de peau dépourvues de glandes sudoripares selon le chromosome X inactivé.

Parthénogenèse thélytoque

Mode de parthénogenèse dans lequel des ovocytes non fécondés donnent naissance uniquement à des individus femelles.

Parthénogenèse arrhénotoque

Mode de parthénogenèse dans lequel les ovocytes non fécondés donnent naissance exclusivement à des descendants mâles.

Parthénogenèse deutérotoque

Mode de reproduction parthénogénétique produisant à la fois des individus mâles et femelles à partir d'ovules non fécondés.

Expériences de transfert nucléaire de McGrath et Solter (1984)

Expériences de transplantation de pronoyaux démontrant que les embryons isoparentaux de souris (androgénétiques ou gynogénétiques) ne sont pas viables et qu'une contribution génomique paternelle et maternelle conjointe est indispensable au développement complet du fœtus et du placenta.

Gène soumis à empreinte parentale

Gène dont l'expression est mono-allélique et dépendante de son origine parentale (maternelle ou paternelle) dans les cellules diploïdes, de façon indépendante du sexe de l'individu qui le porte.

Disomie uniparentale (UPD)

Anomalie génomique caractérisée par la présence, chez un individu diploïde, de deux exemplaires d'une même paire chromosomique provenant d'un seul de ses deux parents.

Région ICR (Imprinting Control Region)

Séquence régulatrice d'ADN agissant en cis, soumise à une méthylation différentielle de novo selon le parent d'origine, qui contrôle l'expression des gènes au sein d'un cluster d'empreinte.

Locus Igf2/H19 (modèle insulator)

Cluster d'empreinte où l'ICR maternelle non méthylée recrute le facteur isolateur CTCF pour bloquer l'activation d'Igf2 par les enhancers (activant ainsi H19), tandis que l'ICR paternelle méthylée empêche la liaison de CTCF, permettant aux enhancers d'activer l'expression exclusive d'Igf2.

Syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS)

Syndrome d'hypercroissance fœtale ($1/14\,000$ naissances) caractérisé par une macroglossie et une viscéromégalie, causé notamment par une disomie uniparentale paternelle du chromosome 11 ($10\text{ à }20\,\%$ des cas) entraînant une surexpression d'Igf2.

Syndrome de Silver-Russell (SRS)

Pathologie congénitale ($1/16\,000$ naissances) associant retard de croissance fœtal et postnatal, nanisme et asymétrie corporelle, causée dans $30\text{ à }50\,\%$ des cas par un défaut de méthylation de l'ICR paternelle au locus Igf2/H19 ou par une UPD maternelle du chromosome 11 ($10\,\%$).

Syndrome de Prader-Willi

Pathologie neurogénétique ($1/10\,000$ naissances) se manifestant par une hypotonie, une obésité et un retard mental modéré, causée par l'absence d'expression des gènes à transcription paternelle du locus 15q11-q13 (par délétion paternelle chez $70\,\%$ ou UPD maternelle chez $25\,\%$ des patients).

Syndrome d'Angelman

Syndrome neurodéveloppemental sévère ($1/12\,000\text{ à }1/20\,000$ naissances) caractérisé par une déficience intellectuelle majeure, une ataxie et un comportement joyeux (« happy puppet »), provoqué par la perte d'expression de l'allèle maternel du gène Ube3a dans le cerveau.

Cycle de l'empreinte parentale

Cycle épigénétique comportant l'effacement complet des marques de méthylation parentales dans les cellules germinales primordiales, leur réétablissement spécifique selon le sexe biologique pendant la gamétogenèse, et leur maintien stable à travers le développement après la fécondation.

DNMT3L

Facteur régulateur non catalytique indispensable qui stimule les ADN méthyltransférases de novo (Dnmt3A et Dnmt3B) lors de la gamétogenèse pour établir les marques d'empreinte parentale.

Hypothèse du conflit parental (David Haig)

Hypothèse évolutive stipulant que l'empreinte parentale est issue d'une compétition génomique : les gènes paternels favorisent la croissance embryonnaire et placentaire pour maximiser la transmission du génome paternel, tandis que les gènes maternels restreignent cette croissance pour préserver les ressources maternelles.

Hypothèse de défense du trophoblaste (« trophoblast defense »)

Théorie évolutive suggérant que l'empreinte parentale protège la femelle contre le développement d'un trophoblaste invasif en cas d'activation spontanée et parthénogénétique non désirée d'un ovocyte au sein des voies génitales.