T12: immunologia nowotworow

Definicja i czas trwania procesu nowotworowego

Złożony proces wywołany akumulacją mutacji, w którym komórka przechodzi przez etapy hiperplazji i dysplazji, trwający zazwyczaj kilka lat.

Etapy drogi komórek nowotworowych w organizmie

Komórki nowotworowe najpierw przedostają się lokalnie do limfy i okolicznych węzłów chłonnych, a stamtąd trafiają bezpośrednio do krwi.

Definicja cech "hallmarks of cancer"

Biologiczne cechy komórek nowotworowych: zdolność do ciągłej proliferacji, nieśmiertelność (brak skracania telomerów), unikanie apoptozy i indukcja angiogenezy.

Efekt Warburga w komórkach nowotworowych

Przesterowanie (przekierowanie) metabolizmu komórki nowotworowej z fosforylacji oksydacyjnej na glikolizę.

Mechanizm "anonimowości" w ucieczce nowotworu

Zaburzenie lub całkowity brak ekspresji cząsteczek HLA klasy I na powierzchni komórek nowotworowych, przez co stają się niewidoczne dla limfocytów CD8+.

Mechanizm "zaburzenia eliminacji" w ucieczce nowotworu

Całkowita likwidacja cząsteczek adhezyjnych (ICAM, VCAM, CD40) na błonie guza, co uniemożliwia przyklejenie się komórek odpornościowych.

Mechanizm "kontrataku Fas-FasL" w ucieczce nowotworu

Komórka nowotworowa wykazuje ekspresję FasL, za pomocą którego indukuje bezpośrednio apoptozę (śmierć) napływających swoistych limfocytów T.

Jak nowotwór inaktywuje komórki NK?

Poprzez sekrecję (wydzielanie) rozpuszczalnych kompleksów HLA, które łączą się z receptorami hamującymi KIR na komórkach NK.

Czynniki systemowej immunosupresji wydzielane przez guz

Wydzielanie do krążenia czynników takich jak IL-10, TGF-β oraz VEGF, które systemowo hamują funkcje limfocytów efektorowych.

Mechanizmy lokalnej immunosupresji w mikrośrodowisku guza

Indukcja powstawania limfocytów Treg (CD4+ CD25+ Foxp3+), rekrutacja komórek MDSC, makrofagów M2 oraz doprowadzanie do "wyczerpania" limfocytów T.

Skład komórkowego nacieku leukocytarnego guza (TILs)

Komórki układu odpornościowego infiltrujące guz: limfocyty T, komórki NK, granulocyty TAN oraz makrofagi TAM.

Definicja i cechy antygenów TSA

Antygeny specyficzne dla nowotworu (Tumor Specific Antigens); wykazują ekspresję wyłącznie na komórkach nowotworowych (brak na zdrowych), powstają z mutacji onkogennych jako neoantygeny.

Dwa przykłady antygenów TSA wymienione w tekście

Białko fuzyjne BCR-ABL (w przewlekłej białaczce szpikowej) oraz zmutowane białko RAS.

Definicja i mechanizm powstawania antygenów TAA

Antygeny powiązane z nowotworem (Tumor Associated Antigens); są to antygeny własne występujące też na zdrowych komórkach, ale w nowotworze ulegają nadekspresji przez amplifikację genu.

Trzy przykłady antygenów TAA wymienione w notatkach

Antygen MAGE (czerniak), receptor Her2/Neu (rak piersi) oraz hipoglikozykowana mucyna Muc-1 (rak płuc).

Główna subpopulacja komórek efektorowych w obronie przeciwnowotworowej

Limfocyty T cytotoksyczne CD8+ (zabijają komórki prezentujące swoisty kompleks HLA klasy I-antygen).

Rola integryny CD103/beta7 na limfocytach T CD8+

Nadaje obwodowym limfocytom T cytotoksycznym unikalną zdolność do wwędrowywania i dostępu do przedziałów nabłonkowych guza.

Rola limfocytów pomocniczych Th1 w odpowiedzi przeciwnowotworowej

Wydzielają IL-2, TNF-α oraz IFN-γ, dzięki czemu silnie aktywują makrofagi oraz wspomagają komórki APC.

Negatywna rola limfocytów Th2 w chorobie nowotworowej

Wydzielają IL-4, IL-5, IL-10, IL-13; indukują anergię limfocytów T, wyłączają cytotoksyczność CTL i aktywują pronowotworowe makrofagi typu M2.

Procentowy udział i znaczenie rokownicze Treg w nowotworach

W zdrowym organizmie stanowią 4% komórek CD4+, a w nowotworze rosną do 20-30%; ich wysoki poziom w guzie oznacza złe rokowanie (np. w raku jajnika, piersi, nerek).

Rola enzymu IDO wydzielanego przez limfocyty Treg

Enzym 2,3-dioksygenazy indolaminowej rozkłada tryptofan, czyli aminokwas, który jest bezwzględnie konieczny do przeżycia i działania limfocytów T efektorowych.

Mechanizm hamowania przez styk CTLA-4 na limfocytach Treg

Cząsteczka CTLA-4 obniża ekspresję molekuł CD80/86 na komórkach APC, co blokuje sygnał kostymulujący i wyłącza aktywację innych limfocytów T.

Cytokiny immunosupresyjne wydzielane bezpośrednio przez Treg

Wydzielają TGF-β, IL-10 oraz IL-35 w celu wygaszenia reakcji zapalnej wokół guza.

Działanie i korelacje kliniczne cytokiny IL-17A (Th17)

Podtrzymuje przewlekły stan zapalny, stymuluje proliferację raka i indukuje angiogenezę; wysoka ekspresja oznacza gorsze przeżycie w raku jelita grubego.

Rola limfocytów B infiltrujących guzy (TIL-Bs)

Występują w ok. 25% nowotworów (stanowią do 40% TIL); produkują specyficzne przeciwciała klasy IgG, które niszczą guz w mechanizmach ADCC i CDC.

Mechanizm rozpoznawania raka przez komórki NK

Rozpoznają komórki nowotworowe o obniżonej lub utraconej ekspresji HLA klasy I, ponieważ brak ligandu zdejmuje sygnał hamujący z ich receptorów KIR.

Subpopulacje komórek dendrytycznych guza i ich korelacja

Dzielą się na cDC1 (prezentacja dla T CD8+, wysoki poziom to dobre rokowanie) oraz cDC2 (prezentacja dla T CD4+).

Wpływ obecności IL-6, IL-10 i VEGF na komórki dendrytyczne

Indukują ciągłą aktywację białka STAT3 w komórkach DC, co blokuje ich dojrzewanie i zmusza je do produkcji immunosupresyjnej IL-10.

Funkcja IFN-beta produkowanego przez komórki dendrytyczne w guzie

Indukuje dojrzewanie komórek MDSC i drastycznie zmniejsza ich aktywność immunosupresyjną.

Przeciwnowotworowe działanie makrofagów o fenotypie M1

Zabijają komórki raka przez TNF i IL-1, wydzielają IL-12, IL-15, IL-18 aktywujące NK/CTL oraz hamują angiogenezę przez chemokiny CXCL9 i CXCL10.

Pronowotworowe działanie makrofagów o fenotypie M2

Indukują angiogenezę (CXCL8, VEGF), stymulują przerzuty, hamują apoptozę guza (CXCL12) i wydzielają czynniki wzrostu (PDGF, EGF) oraz IL-10 i TGF-β.

Pronowotworowy mechanizm działania neutrofili guza (PMN-MDSC)

Wykazują cechy supresyjne poprzez aktywność arginazy-1 oraz produkcję reaktywnych form tlenu i azotu, co paraliżuje limfocyty T.

Znaczenie rokownicze nacieku eozynofilowego (TATE)

Oznacza lepsze rokowanie w raku żołądka, jelita grubego i prostaty, ale uwaga: oznacza złe rokowanie w raku szyjki macicy i raku płaskonabłonkowym jamy ustnej.

Definicja i mechanizm działania supresorowego komórek MDSC

Mieloidalne komórki supresorowe; rekrutowane przez IL-6/GM-CSF wydzielane przez guz, hamują limfocyty T i NK za pomocą enzymów iNOS, ARG-1 oraz ekspresji PD-L1.

Subwencja modulująca działanie MDSC wymieniona w tekście

Beta-glukan (posiada udowodnioną zdolność do modulacji i wymuszania różnicowania MDSC w komórki o charakterze przeciwnowotworowym).

Teoria "trzech E" rozwoju nowotworu (kolejne fazy)

1. Eliminacja (nadzór działa), 2. Równowaga (faza utajenia), 3. Ucieczka (immunoediting, pełny rozrost guza).

Zasada i mechanizm działania szczepionki Sipuleucel-T (Provenge)

Autologiczne komórki dendrytyczne pacjenta stymulowane ex vivo białkiem fuzyjnym PA2024 (fosfataza prostaty + GM-CSF); stosowana w opornym na kastrację raku prostaty.

Zasada działania szczepionki T-VEC w leczeniu czerniaka

Oparta na atenuowanym wirusie opryszczki typu 1 (HSV-1) z wprowadzoną sekwencją kodującą dla ludzkiego czynnika G-MCSF, podawana doguzowo.

Główny cel stosowania inhibitorów punktów kontrolnych (checkpoint inhibitors)

Przeciwciała monoklonalne, które wyłączają hamujące sygnały (np. blokada osi PD-1/PD-L1 lub CTLA-4), przywracając naturalną aktywność limfocytów T przeciwko rakowi.