hemoglobina seminarium

porfiryny

organiczne związki cykliczne o charakterze barwnikowym, mają zdolność do wiązania jonów metali, pełnią funkcje transportowe, katalityczne i oddechowe,

hem

jest grupą prostetyczną białek, kofaktor wielu enzymów, porfiryna i kationy żelaza, tworzy dwa wiązania kowalencyjne z 2 atomami N pierścieni i 4 koordynacyjne

cytochromy

uczestniczą w transporcie elektronów, uczestnicza w reakcjach oksydoredukcyjnych, zawiera jony żelaza, które się łatwo i odwracalnie redukują i utleniają

hemoproteiny transportujące i magazynujące tlen

mioglobina i hemoglobina

laktoperoksydaza

glikoproteina, system obrony przeciwpróchnicowej, immunologicznie działa przeciwbakteryjnie, występuje w mleku i wydzielinach, utlenia grupy -SH

2,3 dioksygenaza tryptofanowa

metabolizm tryotofanu

syntaza tlenku azotu

składa się z dwóch domen połączonych kalmoduliną, domena oksygenazowa wiąże hem, argininę i tetrahydrobiopterynę, domena reduktazowa wiąże NADPH, FAD, FMN

hemoproteiny enzymatyczne

cytochromy- przenoszą elektrony w łańcuchu oddechowym

peroksydazy-rozkład nadtlenków

katalaza- rozkład nadtlenku wodoru

oksydaza- reakcje oksydoredukcyjne

hemoproteiny detoksykacyjne

cytochrom P450- hydroksylacja ksenobiotyków

hemoproteiny sygnalizacyjne

cyklaza guanylanowa- rozszerza naczynia krwionośne, reguluje ciśnienein, jest aktywowana przez tlenek azotu

gdzie dochodzi do biosyntezy hemu

• wątroba- synteza enzymów z hemem

• komórki szpiku

• mitochondrium-początkowa reakcja i trzy ostatnie etapy

• cytoplazma etapy pośrednie

1 etap biosyntezy hemu

• substratami jest sukcynylo-CoA/bursztynylo-CoA i glicyna

• syntaza delta-aminolewulinianowa powosuje że powstaje kwas aminoleulinowy

własciwa synteza hemu

1. kwas aminoleulinianowy

2. dehydrataza tego kwasu

3. syntaza uroporfirynogenu I

4. syntaza uropirfirynogenu III

5. dekarboksylaza uropirfirynogenu

6. oksydaza kopropofirynogenu

7. oksydaza protoporfirynogenu IX

8. ferrochelataza

dehydrataza kwasu delta

powoduje dehydratazę kwasu aminolewulinowego, ołów powoduje inhibicję tego enzymu przez co powstaje mniejsza ilość hemu

ferrochelataza

powoduje przekształcenie protoporfiryny IX w hem przez dołączenie jonu żelaza (II), wzrasta stężenie wolnych protoporfiryn w erytrocytach, ołów jest inhibitorem enzymu

porfirie

• defekt syntezy porfiryn

• mamy zwiększone wydalanie prekursorów syntezy hemu

• obniżona synteza hemu

• neuropatie, wrażliwość skóry na promieniowanie słoneczne

• zwiększona produkcja wolnych rodników, reaktywnych form tlenu

degradacja hemu

makrofagi śledziony, wątroby i szpiku

jak krew wpływa na proces degradacji hemu

transportuje bilirubinę sprzężoną z albuminą do wątroby

jak jelito działa na proces degradacji hemu

metabolizm bilirubiny do urobilinogenu, przeprowadzają to bakterie jelitowe

jaki enzym powoduje degradacje hemu

oksygenaza hemowa

jakie są substraty degenaracji hemu

hem i o2

jakie są produkty degradacji hemu

CO2, biliwerdyna, Fe2+

jaki enzym degraduje biliwerdynę

reduktaza biliwerdynowa

jakie substraty wchodzą w reakcję rozkładu biliwerdyny

biliwerdyna i NADPHH+

jakie są produkty degradaci biliwerdyny

NADP+, bilirubina

co się dzieje z bilirubiną w wątrobie

dochodzi do przeniesienia z 2 cząsteczek kwasu glukuronowego na bilirubinę jakiejs grupy chuj z tym i powstaje diglukuronid bilirubiny, enzym katalizujący tę reakcję to UDP-glukoronozylo transferaza bilirubinowa

bilirubina wolna

• połączona z albuminami

• nierozpuszczalna

• nie dostaje się do moczu

• może przenikać barierę krew-mózg

• w dużych stężeniach działanie neurotoksyczne

• jest formą pośrednią, pojawia się przez wypieranie z albumin przez sulfonoamidy, salicylany

bilirubina związana

• glukuronid bilirubiny

• nie łączy się z białkami krwii

• rozpuszczalna w wodzie

• przedostaje się do moczu

• nie przenika bariery krew-mózg

degradacja hemu w jelicie

w jelicie diglukuronid bilirubiny rozkładany jest do kwasu glukuronowego i bilirubiny, powstaje urobilinogen, przekształcany jest w urobilinę która jest wydalana z moczem i w sterkobilinę, która jest wydalana z kałem

co się dzieje z częścią urobilinogenu utworzonego w jelitach

wraca znów do wątroby i żółci

żółtacza hemolityczna

zwiększona produkcja bilirubiny przez wątrobę, masywny rozpad erytrocytów

żółtaczka miąższowa

upośledzenie wnikania bilirubiny do wątroby i sprzęgania jej z glukuronianem. może też być nieprawidłowe wydzielanie bilirubiny do żółci,

żółtaczka mechaniczna

zwężenie lub zamknięcie dróg żółciowych, co uniemożliwia prawidłowy spływ żółci do dwunastnicy

haptoglobina

jest globuliną syntetyzowaną w wątrobie, transportuje hemoglobinę uwolnioną z hemolizy do układu siateczkowo-śródbłonkowego. jestr białkiem ostrej fazy, markerem sta nu zapalnego, niedokrwistości

skutki obecności wolnego hemu

• może prowadzić do powstania wolnych rodników

• uszkadza komórki, tkanki

• ma działanie prozapalne

• wpływa na stres oksydacyjny aktywująco

• peroksydacja lipidów błonowych

hemopeksyna

produkowana przez wątrobę, jest białkiem osocza krwi, zaliczana do białek ostrej fazy

jaką funkcję pełni hemopeksyna

• wychwytuje wolny hem z hemoglobiny i mioglobiny

• transportuje hem do układu siateczkowo-śródbłonkowego, gdzie jest odzyskiwane żelazo

przed czym chroni organizm hemopeksyna

• zabezpiecza przed utratą żelaza

• chroni przed uszkodzeniami oksydacyjnymi

hemosyderyna

jest magazynem żelaza i nierozpuszczalna ogólnie jest, produkt rozkładu ferrytyny po dłuższym czasie

transferyna

wiąże jony żelaza, przenosi żelazo między narządami

hemosyderyna

magazynuje żelazo

przechowuje nadmiar żelaza w wątrobie

powstaje w wyniku degradacji ferrytyny

hepcydyna

powoduje uwalnianie ferroportyny z błony komórkowej, co zapobiega uwalnianiu żelaza, a to dobrze bo wolne żelazo może tworzyć wolne rodniki i jest toksyczne

hematyna

• pochodna hemu

• powstaje z hemoglobiny

• nie wiąże tlenu i nie transportuje

• połączenie z białkiem hemoglobiny powoduje powstanie methemoglobiny, która jest nieaktywna

hemina

• powoduje hemolizę komórek w erytrocytach

• indukuje oksydazę hemową

• leczenie ostrych napadów porfirii wątrobowej

hemoglobina

podstawowe białko erytrocytów, barwnik, średnio żyje erytrocity 120 dni,

jakie są funkcje hemoglobiny?

odbieranie CO2, transport tlenu, transport CO i NO, generuje rodniki hydroksylowe

wiązania w hemoglobinie

• słabe wiązania jonowe i wodorowe stabilizują dimery

• tlen rozrywa wiązania, i w łańcuchu alfa tworzy się forma zrelaksowana, to zwiększa zdolność do wiązania tlenu przez inne podjednostki

forma R hemoglobiny

wiązanie tlenu powoduje rozerwanie wiązań pomiędzy dimerami, umożliwia to ich wzajemny ruch i łatwiej się wiążą cząsteczki tlenu

forma T hemoglobiny

jest formą upakowaną, to odtlenowana hemoglobina, ma niskie powinowactwo do tlenu

kooperatywność

związanie substratu w jednej podjednostce zwiększa zmiany konformacyjne innych aby zwiększyć też ich powinowactwo

kooperatywność ujemna (przykład insuliny)

każde kolejne przyłączenie cząsteczki insuliny zmienia powinowactwo receptorów do kolejnych, coraz słabiej się wiążą, im więcej insuliny w otoczeniu recepotora komórkowego tym mniej chętnie się on chce z tą insuliną łączyć

P50

ciśnienie parcjalne tlenu przy którym połowa hemoglobiny jest wysycona tlenem

ile wynosi prawidłowa wartość P50?

26 mm Hg

jak przesuwa się krzywa powinowactwa hemoglobiny do tlenu jak zwiększymy wartość P50?

przesuwa się ona w prawo i zmniejsza powinowactwo hemoglobiny do tlenu. wzrost ciśnienia parcjalnego P50 zmniejsza powinowactwo hb do tlenu

efektorami allosterycznymi wiązania tlenu w hemoglobinie są:

• CO2

• pH

• 2,3 bifosfoglicerynian\

wzrost CO2 i 2,3-bifosfoglicerynianu, a także spadek pH powoduje spadek powinowactwa tlenu do hemoglobiny

co sprzyja wiązaniu tlenu przez hemoglobinę

• niskie ciśnienie parcjalne CO2

• wysokie ciśnienie parcjalne tlenu

• środowisko zasadowe

co hamuje powinowactwo Hb do tlenu

• niskie ciśnienie parcjalne tlenu

• środowisko kwaśne'

• obecność 2,3-bifosfoglicerynianu

dlaczego HbF ma zmniejszoną zdolność wiązania 2,3 BPG?

bo zamiast histydyny występuje w niej seryna

anhydraza węglanowa

powoduje powstawanie kwasu węglowego a potem HCO3-, powoduje wiązanie H+ i uwolnienie tlenu, HCO3- zostaje w osoczu, dochodzi do transportu do płuc, tam jony się łączą , tlen się wiąże z hemoglobiną, a kwas węglowy się rozpada na wodę i CO2 i usuwany jest z organizmu

jak pH wpływa na funkcjonowanie erytrocytu?

spadek ułatwia oddawanie tlenu do tkanek, H+ się stabilizują w formie T Hb, wzrost pH powoduje stabilizację formy R i łatwe przyłączanie tlenu

jak CO2 wpływa na funkcje erytrocytu

obecność CO2 stymuluje uwalnianie tlenu z erytrocytu

EFEKT BOHRA

zakwaszenie krwinki czerwonej powoduje zmniejszoną zdolność wiązania tlenu przez Hb, forma deoksyhemoglobiny czyli forma R ma lepszą zdolność do wiązania protonów, bo oksy ma formę T upakowaną co utrudnia przyłączenie, w formie R lepiej są wyeksponowane łańcuuchy boczne histydyny

czynniki zakwaszające

• kwas mlekowy

• CO2

efekt Haldena

opisuje jak stężenie tlenu wpływa na powinowactwo hemoglobiny do CO2. wysokie stężenie tlenu wspomaga usuwanie CO2 z hemoglobiny, a niskie sprzyja przenoszeniu CO2 na hemoglobinę

funkcja buforowa hemoglobiny

hemoglobina poprzez zdolność do wiązania protonów, może wspomagać utrzymywanie stałego pH w tkankach, które są stale aktywne i te protony generują,

karbaminohemoglobina

reszta węglanowa związana jest z grupą aminową łańcucha Hb, ma niższe powinowactwo do tlenu i łatwiej go oddaje do tkanek

hipoksja hipoksyczna

obniżenie prężności tlenu we wdychanym powietrzu

hipoksja hipoksemiczna

wynika z obniżenia prężności tlenu we krwii z powodu niedokrwistości lub zaburzeń wiązania tlenu przez hemoglobinę

hipoksja krążeniowa

zmniejszony przepływ krwi przez tkanki

hipoksja cytotoksyczna

uszkodzenie układów enzymatycznych

hipoksemia

zbyt niski poziom we krwi tętniczej, co może być spowodowane obniżonym ciśnieniem tlenu we wdychanym powietrzu, wentylacją płuc, zaburzeniem krążenia

kompleks HIF-1

przystosowanie organizmu do warunków niedotlenienia

aktywacja genów utrzymujących homeostazę tlenową, hematopoezę, angiogeezę, napięcie naczyniowe

anoksja

pozbawienie dopływu tlenu

asfiksja

poważny niedobór tlenu =, przez nieprawidłowe oddychanie

ischemia

niedostateczny przepływ krwi

hemoglobina HbA

• 2 łańcuchy alfa

• 2 łańcuchy beta

• powiązane niekowalencyjne

• 4 hemy i 4 Fe

hemoglobina płodowa

transport tlenu płodu, wytwarzana w wątrobie płodu, pod koniec życia płodowego w szpiku kostnym

ma wyższe powinowactwo do tlenu i wysyca się przy niższym ciśnieniu parcjalnym

zwiększa to dostęp tlenu u płodu, który jest z krwi matki

karboksyhemoglobina

związana z CO

• po związaniu zmiana formy na R, zmniejsza przyłączanie O2 do pozostałych jednostek

• wiąże się trwale, uniemożliwia uwalnianie tlenu do tkanek

zatrucie CO

CO ma dużo większe powinowactwo do hemoglobiny niż tlen, Hb traci zdolność przenoszenia tlenu, dochodzi do niedotlenienia organizmu

methemoglobina

utleniona forma hemoglobiny z jonem żelaza III, nie ma zdolności do przenoszenia tlenu,

sulfhemoglobina

związki zawierające siarkę, nieodwracalna utrata zdolności do transportu tlenu

cyjanohemoglobina

związana z cyjanem, taki ezatrucia mogą spowodować zaburzenia funkcjonowania cytochromu c i przez to stymuluje się powstawanie methemoglobiny, ktora wiąże bardziej ten cyjan i to pozwala na nieuszkodzenie cytochromu c

mioglobina

magazynowanie tlenu, nie ma mostków disiarczkowych, brak struktury IV, zewnątrz polarna, wewnątrz niepolarna,