Kemiske og fysisk-kemiske egenskaber

Absorption

Optagelse af et stof gennem et epitel. For lægemiddelstoffer betyder det stoffets evne til at blive optaget gennem epitelet.

Systemisk absorption

Optagelse af et lægemiddelstof helt frem til det systemiske kredsløb.

Hvad er forskellen på absorption og systemisk absorption?

Absorption er passage gennem epitelet, mens systemisk absorption betyder, at stoffet når frem til det systemiske kredsløb.

Transcellulær diffusion

Passiv diffusion gennem cellerne og deres lipidmembraner. Det er en vigtig transportvej for især små, lipofile lægemiddelstoffer.

Paracellulær diffusion

Passiv diffusion mellem epithelcellerne. På grund af den tætte forbindelse mellem cellerne kan især meget små molekyler og ioner passere denne vej.

Carrier-medieret transport

Transport af et lægemiddelstof over en membran ved hjælp af et transportprotein.

Efflux

Transportmekanisme, der modvirker absorption ved at transportere et lægemiddelstof tilbage over membranen.

P-glykoprotein (P-gp)

En effluxtransportør, som kan modvirke absorption af lægemiddelstoffer. Findes bl.a. i tarmvæggen og blod-hjerne-barrieren.

Hvilken form skal et lægemiddelstof normalt være på for at kunne absorberes?

Det skal normalt være på opløst, molekylær form.

Biomembran

Barrieren dannet af epithelceller og den intercellulære substans, som lægemiddelstoffet skal passere ved absorption.

Tight junctions

Tætte forbindelser mellem epithelceller, som begrænser stoffers passage mellem cellerne.

Absorption enhancers

Absorptionsfremmende stoffer, der midlertidigt kan øge permeabiliteten af epitelet. Effekten bør være reversibel for at undgå permanent skade.

Hvilke egenskaber ved lægemiddelstoffet påvirker absorptionen?

Bl.a. lipofilicitet, vandopløselighed, pKa, molekylmasse og molekylets struktur.

Hvordan påvirker blodgennemstrømning absorptionen?

Høj blodgennemstrømning kan øge absorptionen ved hurtigt at fjerne absorberet stof og dermed opretholde en stor koncentrationsgradient.

First-pass metabolisme

Metabolisering af et lægemiddelstof i fx tarmvæg og lever, før stoffet når det systemiske kredsløb.

Prodrug

Et biologisk inaktivt eller mindre aktivt stof, som omdannes i kroppen til det aktive lægemiddelstof.

Lipofilicitet

Et stofs evne til at opløses i fedt/lipider. Lipofile stoffer passerer generelt lettere gennem cellernes lipidmembraner.

Fordelingskoefficient (P)

Et mål for et stofs fordeling mellem en lipofil og en vandig fase, typisk 1-octanol og vand. Høj P/log P betyder høj lipofilicitet.

Distributionskoefficient (D)

Et mål for fordelingen mellem en lipofil og vandig fase ved en bestemt pH. Tager højde for både ioniseret og unioniseret stof.

pKa

Et mål for et ioniserbart stofs syre-base-egenskaber. Sammen med omgivelsernes pH bestemmer pKa stoffets ioniseringsgrad.

Hvordan påvirker ionisering membranpassage?

Den unioniserede form er normalt mere lipofil og passerer lettere gennem lipidmembraner, mens den ioniserede form er mere hydrofil og passerer dårligere.

Svag syre

En svag syre findes som HA i unioniseret form og A⁻ i ioniseret form. Den unioniserede HA-form passerer lettere gennem lipidmembraner.

Svag base

En svag base findes som B i unioniseret form og BH⁺ i ioniseret form. Den unioniserede B-form passerer lettere gennem lipidmembraner.

Hvordan påvirker molekylmassen absorptionen?

Små molekyler diffunderer generelt hurtigere gennem absorptionsbarrierer end store molekyler.

Lipinskis Rule of 5

En tommelfingerregel for oral absorption: molekylmasse <500, log P <5, hydrogenbindingsdonorer <5 og summen af O- og N-atomer <10.

Er Lipinskis Rule of 5 en absolut regel?

Nej. Det er en empirisk tommelfingerregel, og der findes lægemiddelstoffer, som afviger fra den.

Farmaceutisk udvikling

Eksperimentelt arbejde med at udvikle en lægemiddelformulering og fremstillingsproces, der sikrer lægemidlets kvalitet, sikkerhed og effekt.

Hvad er formålet med farmaceutisk udvikling?

At udvikle et lægemiddel og en fremstillingsproces, der opfylder patientens og det kliniske behov med hensyn til kvalitet, sikkerhed og effekt.

Hvilke råvarer bruges ved lægemiddelfremstilling?

Lægemiddelstoffet og de nødvendige hjælpestoffer.

Råvarespecifikation

Krav til en råvares bl.a. identitet, renhed, styrke og fysiske og kemiske egenskaber.

Kritisk kvalitetsegenskab

En fysisk, kemisk, biologisk eller mikrobiologisk egenskab, der skal holdes inden for bestemte grænser for at sikre den ønskede lægemiddelkvalitet.

Quality by Design (QbD)

En systematisk udviklingstilgang, hvor kvalitet bygges ind i produktet og processen gennem forståelse og kontrol af råvarer, procesparametre og kritiske kvalitetsegenskaber.

Hvad undersøges ved farmaceutisk udvikling?

Bl.a. lægemidlets ønskede egenskaber, kritiske kvalitetsegenskaber, hjælpestoffer, fremstillingsproces, procesparametre og kontrolstrategi.

Præformulering

Den tidlige undersøgelse og karakterisering af et lægemiddelstofs egenskaber før udviklingen af den endelige formulering.

Hvad er formålet med præformulering?

At skabe den nødvendige viden til at udvikle et stabilt, biotilgængeligt og masseproducerbart lægemiddel.

Analytisk præformulering

Undersøgelse af især lægemiddelstoffets identitet, renhed og styrke ved hjælp af analytiske metoder.

Farmaceutisk præformulering

Undersøgelse af lægemiddelstoffets fysiske og fysisk-kemiske egenskaber, der har betydning for formulering og fremstilling.

Hvilke basale egenskaber undersøges ved præformulering?

Bl.a. opløselighed, pKa, fordelingskoefficient, smeltepunkt, polymorfi, solvater/hydrater, densitet, hygroskopicitet og specifik opløsningshastighed.

Hvilke afledte egenskaber undersøges ved præformulering?

Bl.a. partikelstørrelse, partikelstørrelsesfordeling, overfladeegenskaber, opløsningshastighed, befugtning, flydeegenskaber og kompaktering.

Hvorfor er opløselighed vigtig i præformulering?

Lav vandopløselighed kan gøre opløsningen til det hastighedsbegrænsende trin for absorption og dermed reducere biotilgængeligheden.

Hvilken stabilitet undersøges under præformulering?

Bl.a. kemisk og fysisk stabilitet i fast form og opløsning samt forligelighed med hjælpestoffer.

Fastfaseegenskaber

Egenskaber ved den enkelte faste lægemiddelpartikel, fx krystallinitet, polymorfi, densitet, smeltepunkt og opløselighed.

Bulkegenskaber

Egenskaber ved et samlet partikelsystem, fx et pulver, herunder partikelstørrelsesfordeling, specifik overflade, befugtning og opløsningshastighed.

Krystallinsk stof

Et fast stof, hvor molekylerne er arrangeret i en regelmæssig krystalstruktur.

Krystallinitet

Graden af regelmæssig molekylær orden i et fast stof.

Polymorfi

Når det samme kemiske stof kan eksistere i flere forskellige krystalformer.

Polymorfer

Forskellige krystalformer af det samme kemiske stof. De har samme kemiske sammensætning, men kan have forskellige fysiske og fysisk-kemiske egenskaber.

Hvilke egenskaber kan variere mellem polymorfer?

Bl.a. smeltepunkt, opløselighed, stabilitet og densitet.

Stabil polymorf

Den polymorfe form med lavere energi og større termodynamisk stabilitet.

Metastabil polymorf

En polymorf med højere energi og lavere stabilitet, som ofte har større opløselighed og lavere smeltepunkt end den stabile form.

Solvat

En krystalform, hvor molekyler af et opløsningsmiddel indgår i krystalstrukturen.

Hydrat

Et solvat, hvor vandmolekyler indgår i krystalstrukturen.

Pseudopolymorfi

Dannelse af forskellige solvater eller hydrater af et stof.

Amorf form

En fast form uden den regelmæssige molekylære orden, der findes i en krystal.

Hvilke egenskaber har den amorfe form typisk?

Højere energi, større opløselighed og hurtigere opløsning end den krystallinske form, men lavere fysisk stabilitet.

Hvad er ulempen ved en amorf form?

Den er fysisk ustabil og kan udkrystallisere under fremstilling eller opbevaring.

Kemisk stabilitet

Lægemiddelstoffets modstandsdygtighed mod kemisk nedbrydning, fx hydrolyse, oxidation eller nedbrydning ved lys.

Fysisk stabilitet

Lægemiddelstoffets evne til at bevare sin fysiske form og egenskaber under fremstilling og opbevaring.

Hvad kan påvirke et lægemiddelstofs kemiske stabilitet?

Bl.a. fugt, temperatur, ilt, lys og hjælpestoffer.

Opløsningshastighed

Den hastighed, hvormed et fast lægemiddelstof går i opløsning i et opløsningsmedium.

Hvorfor er opløsningshastigheden vigtig?

Et fast lægemiddelstof skal normalt være opløst, før det kan absorberes. Langsom opløsning kan derfor begrænse absorptionen.

Noyes-Whitney-ligningen

En model, der beskriver opløsningshastigheden ud fra bl.a. overfladeareal, diffusionskoefficient, koncentrationsgradient og diffusionslagets tykkelse.

A i Noyes-Whitney-ligningen

Det tilgængelige overfladeareal af det faste lægemiddelstof.

D i Noyes-Whitney-ligningen

Diffusionskoefficienten for det opløste lægemiddelstof.

Cs i Noyes-Whitney-ligningen

Mætningskoncentrationen af lægemiddelstoffet ved partikeloverfladen.

C i Noyes-Whitney-ligningen

Den aktuelle koncentration af opløst lægemiddelstof i opløsningsmediet.

h i Noyes-Whitney-ligningen

Tykkelsen af diffusionslaget omkring den faste partikel.

Hvordan påvirker partikelstørrelsen opløsningshastigheden?

Mindre partikler giver større samlet overfladeareal og dermed højere opløsningshastighed.

Hvordan påvirker omrøring opløsningshastigheden?

Omrøring reducerer typisk diffusionslagets tykkelse og øger dermed opløsningshastigheden.

Sink conditions

En situation, hvor koncentrationen af opløst lægemiddelstof er langt under mætningskoncentrationen, så der opretholdes en stor koncentrationsgradient.

Specifik opløsningshastighed

Opløsningshastigheden pr. arealenhed af lægemiddelstoffets overflade under standardiserede forhold.

Mikronisering

Reduktion af lægemiddelstoffets partikelstørrelse for at øge det samlede overfladeareal og dermed opløsningshastigheden.

Opløselighedsfremmende metoder

Formuleringsmetoder, der bruges til at øge et lægemiddelstofs vandopløselighed og/eller opløsningshastighed.

Hvorfor anvendes opløselighedsfremmende metoder?

Fordi dårlig opløselighed kan begrænse opløsning, absorption og dermed lægemidlets biotilgængelighed.

Saltdannelse

Omdannelse af en svag syre eller base til et salt, ofte for at forbedre vandopløseligheden og opløsningshastigheden.

Hvilke egenskaber kan saltformen påvirke ud over opløselighed?

Bl.a. stabilitet, hygroskopicitet, smeltepunkt og fremstillingsegenskaber.

Hvordan kan polymorfi bruges til at øge opløseligheden?

En metastabil polymorf kan have større opløselighed og opløsningshastighed end den stabile polymorf.

Hvorfor kan metastabile polymorfer være problematiske?

De kan omdannes til en mere stabil og mindre opløselig krystalform under fremstilling eller opbevaring.

Hvordan kan amorfisering øge opløseligheden?

Den amorfe form har højere energi og typisk større opløselighed og opløsningshastighed end den krystallinske form.

Kompleksdannelse

Dannelse af et kompleks mellem lægemiddelstoffet og et andet molekyle, som kan øge lægemiddelstoffets tilsyneladende vandopløselighed.

Hvordan kan befugtning øge opløsningshastigheden?

Bedre befugtning øger kontakten mellem vand og lægemiddelpartikler og kan dermed øge opløsningshastigheden.

Grænsefladeaktivt hjælpestof

Et hjælpestof, der kan forbedre befugtning og dispergering af lægemiddelpartikler i et vandigt medium.

Faststofdispersion

Et fast system, hvor et lægemiddelstof er fordelt i et andet fast materiale, ofte en vandopløselig bærer, for at forbedre opløsningen.

Hvordan kan en faststofdispersion forbedre opløsningshastigheden?

Ved fx at reducere den effektive partikelstørrelse, forbedre befugtningen eller holde lægemiddelstoffet i amorf form.

Hvad er en mulig ulempe ved faststofdispersioner?

De kan være fysisk ustabile, og lægemiddelstoffet kan udkrystallisere eller udvise krystalvækst under opbevaring.

Hvad er sammenhængen mellem opløselighed, opløsning og absorption?

Et fast lægemiddelstof skal først opløses. Det opløste stof kan derefter passere absorptionsbarrieren, så opløselighed og opløsningshastighed kan være afgørende for absorption og biotilgængelighed.