cours 5 - croissance et guidage axonal

le développement des axones se fait par _____

vagues

concept de cellules de guidage

• comme des waypoints

• au lieu de se faire en une seule traite, le développement se fait bout par bout

• le but est de se rendre au prochain

l’axone doit avoir des capacités ______ (pour détecter et intégrer) et des capacités _____ (pour avancer et se ré-orienter)

sensorielles, motrices

extrémité de l’axone qui guide la navigation de façon indépendante

cône de croissance

première observation des cônes de croissance dans les embryons de poulets

Ramòn y Cajal (1890)

seconde observation des cônes de croissance dans les tubes neuraux embryonnaires en culture

Harrison (1910)

• “doigts” qui bougent du cône de croissance = ?

• entre les “doigts” = ?

• filopodes

• lamellipodes

les axones _____ initient le chemin et sont suivis par les axones _____

pionniers, suiveurs

la morphologie des axones pionniers est plus _____ que les suiveurs. cette morphologie s’adapte au chemin emprunté : _____ dans les régions ayant beaucoup d’options de ramifications et _____ dans les régions où le trajet est déjà défini

complexe, augmente, diminue

la croissance se fait à partir des cônes .

croissance ____ importante et croissance _____ faible.

distale, interstitielle

3 zones du cône de croissance

• zone centrale (C) : microtubules stables assemblés en corde provenants de l’axone lui-même

• zone transitionnelle (T) : : arcs d’actine filamenteuse perpendiculaires aux filaments d’actine des filopodes + myosine

• zone périphérique (P) : filaments d’actine + quelques microtubules dynamiques

l’actine est concentrée dans le domaine ____ tandis que les microtubules sont concentrées dans le domaine _____

P, C

dans le domaine P :

• les filaments d’actine s’allongent vers _____ et se raccourcissent vers _____

• le côté ___ des microtubules est vers la zone T, et le côté ___ est vers l’extrémité

• l’extérieur, l’intérieur

• -, +

3 étapes de croissance du cône grâce à son cytosquelette

1- PROTUSION : filopodes et lamellipodes avancent sur le substrat

2- ENGORGEMENT : domaine C rattrape le domaine P (embrayage moléculaire)

3- CONSOLIDATION : reformation des arcs d’actine du domaine T et rétraction des filopodes

flux rétrograde d’actine (modèle d’embrayage moléculaire)

• les filaments d’actine nouvellement formés sont tirés vers le centre du cône grâce à la myosine en temps normal (flux rétrograde)

• lorsque le cône grandit et se colle à une surface : les intégrines fixent les filaments d’actine sur le substrat → les myosines tirent et font avancer tout le cône et ce n’est plus un mouvement stationnaire dû à la force de traction (embrayage moléculaire)

ce qui influence la direction de croissance de l’axone

• côté où la polymérisation de l’actine est favorisée

• côté où la stabilité des MT est favorisée

• côté où l’intégrité des MT est favorisée

les cônes de croissance préfèrent suivre des substrats plus _____

adhérants

facteurs mécaniques qui guident les axones

relief du milieu

ex. neurones vont suivre les fissures de collagène seché in vitro

• un cône ______ et _____ sur un substrat adhérant

• un cône ______ et _____ sur un substrat non-adhérant

• s’aplatit/s’étend, ralentit

• s’épaissit/diminue les contacts, passe rapidement

ls croissance des axones est finement régulée par ?

• l’adhésion au substrat

• la capacité d’attache et de détachement de l’axone

molécules d’adhésion des substrats avec celles de la membrane du cône

• MEC (laminine, fibronectine, collagène, vitronectine)

• molécules membranaires (intégrines, CAMs, cadhérines)

contacts _____ entre CAMs permet la ____ des axones

• ex. FasciclinII chez la drosophile

homophiles, fasciculation

des anticorps qui bloquent l’interaction entre CAMs inhibent la capacité des axones commissuraux à ______

traverser la ligne médiane

hypothèse de “labeled pathways”

axones pionniers expiment des CAMs spécifiques qui guident les axones suivants (formation de chemins à prendre comme des rails de métro)

sialylation

• qu’arrive-t-il si est éliminée ?

• modification post-traductionnelle de NCAM par l’ajout d’acide sialique

• diminue l’adhésion homophilique

• niveau varie selon le stade de développement

si acide sialique est éliminé → fasciculation trop importante des motoneurones de la ME → ne peuvent pas atteindre leur cible

Phénomène par lequel une cellule/organisme dirige ses mouvements en fonction de certaines espèces chimiques présentes dans l’environnement

chimiotaxie

les facteurs chimiotaxiques attractifs sont librérés par la _____ ET _____

cible (où les axones doivent se rendre) ET aussi tout le long du trajet (signaux locaux)

un contact avec des signaux répulsifs causent _____ du cône

• ?

• ?

l’effondrement

• rétraction brutale des filopodes et lamellipodes (dépolymérisation de l’actine)

• changement de cap

• nécéssaire pour limiter la croissance à des zones spécifiques

façons comment un signal peut conduire à la répulsion

• clivage protéolytique

• endocytose du couple ligand/récepteur

un même signal peut être attractif ou répulsif selon _____

• l’expression temporelle du récepteur exprimé

• la concentration intracellulaire d’ AMPc

• la signalisation intracellulaire (influence la dynamique du cytosquelette)

• une haute concentration d’AMPc favorise ____

• une basse concentration d’AMPc favorise ____

• l’attraction (polymérisation de l’actine possible)

• aucune attraction (aucune polymérisation de l’actine possible)

implication des petites GTPases dans la transduction du signal lors de la restructuration du cytosquelette

• RhoA augmente la contraction de la myosine et la dépolymérisation de l’actine

• Rac1 et Cdc42 augmentent la polymérisation de l’actine

pour un croisement optimal, les axones des neurones commissuraux doivent : ?

• être attirés par la ligne médiane

• être repoussés par celle-ci après l’avoir traversée

récepteur/molécule qui lui répond qui permettent le croisement adéquat de la ligne médiane + défauts dans ces gènes = ?

DCC (gène Comm)/Netrin = attraction + séquestration/dégradation de Robo dans endosomes , défaut → commissurless (ne croisent pas)

Robo/Slit = répulsion , défaut → roundabout (tournent sans arrêt autour)

1- avant le croisement de la ligne médiane, les neurones expriment ___ qui inhibe ____. il n’y a donc pas de répulsion médiée par ____ et l’axone est attiré.

2- le couple ______ assure une attirance vers la ligne médiane.

3- après le croisement, ______ est exprimé. celui-ci n’a aucun effet sur Robo1 donc répulsion est faite.

4- ____ fait baisser l’expression de ____ donc on perd l’attraction effectuée par ce couple.

1- Robo3A, Robo1, Slit

2- DCC/Netrin

3- Robo3B

4- Robo1, DCC/Netrin

trajet de la voie optique

1(dans la rétine)- Netrin-1 en ventral (attraction), Slit dans l’espace interne (répulsion), Laminin = substrat adhésif sur lame basale

2(optic nerve head)- Netrin + Laminin → diminution local d’AMPc → Netrin-1 devient localement répulsif

3(chiasma optique)- au milieu il y a de l’Ephrin(répulsif), si l’axone exprime le récepteur EphB → ne croise pas, si il l’exprime → croise

4(tractus optique)- Sema3A (répulsif) assure le chemin des axones collé sur la paroi

5(tissu cible)- FGF(attractif) Wnts, Ephrines déterminent la position finale

ce qui arrive lors d’une lésion de la ME

• formation d’une cicatrice astrocytaire, débris cellulaires contenant bcp de myéline

• les axones ne peuvent plus passer par dessus celle-ci pour se regénérer (même si on le potentiel de le faire)

• la myéline a un effet _____ sur la croissance des neurones.

• dû à des molécules qui se lient au récepteur _____ qui se lie au co-récepteur ____

• active une voie de signalisation via une ___ qui stimule l’effondrement du cône

• inhibiteur

• Nogo-R (NgR), p75

• GTPase Rho

stratégies thérapeutiques visant la regénération neuronale après une lésion (on veut enlever l’effet inhibiteur de la myéline)

• antagonisme du récepteur NgR