Récepteurs nucléaires ou intracellulaires

Localisation récepteurs nucléaires ou intracellulaires

• Peuvent faire navette entre noyau et cytoplasme

Y’a t il une pluralité pour les récepteurs nucléaires ?

• Non, un recepteur est spécifique pour un ligan

Quels sont les ligands des récepteurs nucléaires ?

• Molécules liposolubles

Quelle est la capacité des molécules liposolubles ?

• Peuvent franchir membranes cellulaires et diffuser à travers mb plasmique

Quelles sont les 3 classes fonctionnelles de récepteurs nucléaires ?

• I - Recepteurs endocriniens

• II - Orphelins adoptés

• III - Orphelins

Comment sont les liaisons ligands - recepteur pour les classe I et II de récepteurs nucléaires ?

• I → haute affinité

• II → faible affinité

Exemples de ligands de récepteur endocriniens

• Hormones steroidiennes majoritairement

• Hormones thyroïdiennes

• Rétinoides

Exemple ligands recepteur classe II → orphelins adoptés ?

• Dérivés des lipides alimentaires

Caractéristiques classe III recepteurs nucléaires orphelins

• Ligands naturels inconnus

• 50% des recepteurs nucléaires

Quelles sont les deux types de découvertes des récepteurs nucléaires ?

• Endocrinologie classique

• Endocrinologie inverse

Méthode endocrinologie classique

• Observation fonction physiologique

• Recherche ligand

• Recherche recepteur

• Identification gène

Exemple endocrinologie classique

• Premier recepteur nucléaire cloné en 1985 : recepteur des glucocorticoides

Méthode endocrinologie inverse

• Découverte gène

• Recherche ligand :

-Récepteur orphelin tant qu’on ne connaît pas le ligand

-Recepteur orphelin adopté une fois le ligand découvert

Exemple endocrinologie inverse

• RARa = recepteur de l’acide rétinoique

• Recepteur de l’ecdysone

Quelles sont les deux grandes familles de ligands des recepteurs nucléaires ?

• Hormones stéroïdiennes synthétisées à partir du cholestérol

• Hormones non stéroïdiennes

Quelles sont les hormones stéroïdiennes synthétisées à partir du cholestérol ?

• Corticostéroïdes

• Hormones gonadiques

• Vitamine D

Quelles sont les hormones non stéroïdiennes ?

• Hormones thyroïdiennes

• Rétinoides

• Eicosanoides

• Acides gras insaturés

Quel est le noyau commun aux corticostéroïdes et aux hormones gonadiques?

• Noyau cyclopentanophénantrène

Exemples de corticostéroïdes

• Glucocorticoides

• Minéralocorticoides

Quel est le noyau de la vitamine D?

• Noyau sécostéroide

Citer les deux hormones thyroïdiennes

• T3 : triiodothyronine

• T4 : thyroxine

Taille des récepteurs nucléaires ?

• 40 à 100 kDa

Quels sont les quatre domaines fonctionnels des récepteurs nucléaires ?

• Domaine A/B modulateur

• Domaine C

• Domaine D charnière

• Domaine E

Quel est le domaine des récepteurs nucléaires dont la fonction n’est pas encore définie ?

• Domaine F

Caractéristiques domaine C

• Liaison à l’ADN : DBD

Caractéristiques domaine E

• Liaison au ligand LBD

Qui est le domaine le moins conservé?

Le domaine modulateur A/B → longueur et séquence variables

Avec qui interagit AF1?

• Avec les facteurs de transcription

Fonction et rôle AF1

• Fonction de transactivation ligand indépendante

• Role de facteur de régulation de la transcription

De quoi dépend AF1?

• Dépendante du contexte cellulaire et tissulaire

À quoi se lie le recepteur grâce au domaine C?

• À la sequence HRE de l’ADN

Quelle forme particulière possède le domaine C (domaine de liaison à l’ADN)?

• 2 doigts de zinc

À quoi est du la forme en 2 doigts de zinc du domaine c ?

• À la disposition de 4 cysteines invariables

• Type C2-C2

Dans quoi est impliqué la forme en deux doigts de zinc du domaine C et que permet elle ?

• Impliqués dans la dimérisation du recepteur

• Permet au recepteur de se fixer sur la double hélice d’ADN

Comment sont la longueur et la sequence primaire du domaine D ?

• Variable

Rôles domaine D

• Stabilisation complexe récepteur nucléaire/ADN

• Contact corépresseurs avec le domaine LBD en absence de ligand

Structure domaine E

• Poche hydrophobe dans laquelle se fixe le ligand lipophile

Fonction AF2

• Fontcion de transactivation ligand dépendante

• Permet contact de coactivateurs

De quoi le NLS est il dépendant dans le domaine E ?

• Dépendant du ligand

Quel est le mécanisme d’action de la plupart des récepteurs nucléaires ?

• Ligand active directement son récepteur au niveau nucléaire

Ou se situe le site de liaison au récepteur nucléaire ?

• Situé dans le promoteur du gène cible

Qu’est ce que HRE?

• Éléments de réponse des récepteurs nucléaires

En quoi les HRE sont des éléments bipartites?

• 2 séquences héxamériques appelées demi - site

Qu’est ce que les HRE négatives ?

• Séquence de fixation des complexes dimeriques

• Inhibent la transcription

Quels sont les différents modes d’interaction des récepteurs nucléaires avec les HRE ?

• Homodimeres

• Heterodimeres

• Monomères

Quel est le type de recepteur propre au mode d’interaction homodimerique ?

• Recepteur des hormones stéroïdiennes à l’exception de la vitamine D

Quels sont les sites HRE de fixation à l’ADN dans le cas du mode d’interaction homodimerique ?

• IR → répétition inversées = palindromique

• IR3 → hormones stéroïdiennes

Quel est le type de recepteur propre au mode d’interaction hétérodimérique ?

• Recepteurs aux hormones non stéroïdiennes

• Récepteurs vitamine D

• Tous ces recepteurs forment des heterodimeres en s’acossiant avec RXR

Quels sont les sites HRE de fixation à l’ADN dans le cas du mode d’interaction hétérodimérique?

• Majoritairement DR → répétitions directes

Type recepteur propre au mode d’interaction monomerique

• Recepteur orphelin

Quel est le site HRE de fixation à l’ADN dans le cas du mode d’interaction monomérique?

• Unique demi site précédé d’une séquence riche en AT en 5’

Quelles sont les proteines qui masquent le signal de localisation nucléaire dans le cas des récepteurs aux glucocorticoides ?

• HSP90

• HSP70

Que se passe t il pour les recepteur aux glucocorticoides (GR) en l’absence de ligand ?

• GR complexé par son domaine LBD à des proteines chaperonnes de type HSP

• Maintiennent le recepteur à l’état inactif dans cytoplasme

Quels sont les étapes du mécanisme d’action des GR lors de la fixation du ligand ?

1) Départ des proteines HSP

2) Phosphorylation

3) Démasquage du signal de localisation nucléaire

4) Translocation nucléaire

5) Dimérisation

À quoi abouti la signalisation avec un mécanisme de type 1 ?

• Dimérisation du recepteur et activation de la transcription

À quoi abouti la signalisation avec un mécanisme de type II ?

• Inhibition de la transcription

Sur quoi sont fixés les récepteurs nucléaires aux hormones non stéroïdiennes en l’absence de ligand ?

• En permanence fixés sur leurs éléments de réponse

Qu’entraîne la liaison du récepteur au promoteur en absence de ligand dans les cas de récepteur aux hormones non stéroïdiennes ?

• La répression : inhibition de la transcription → les corepresseurs maintiennent la chromatine dans un état non permissif

Quelles sont les étapes suite à l’entrée passive du ligand dans le noyau dans le cas de récepteurs nucléaires aux hormones non stéroïdiennes ?

1) Fixation ligand

2) Changement conformation récepteur

3) Départ des corepresseurs et fixation des coactivateurs

4) Recrutement de l’HAT

5) Acétylation des histones sur des résidus lysines : dé répression

6) Induction de la transcription des gènes

Quelles sont les pathologies associées aux récepteurs nucléaires ?

• Rachitisme vitamino résistant

• Syndrome des testicules féminisants

Les récepteurs nucléaires sont ils des bonnes cibles thérapeutiques ?

• Oui du fait de leur activité ligand dépendante

Qui est le médiateur des récepteurs de minéralocorticoides ?

• Aldostérone

Par quoi est synthétisé l’aldostérone?

• Par les glandes surrénales

Effets des recepteurs des minéralocorticoides

• Homéostasie hydro sodée en cas de chute de la pression artérielle

Qui est l’antagoniste des récepteurs des minéralocorticoides ?

• Spironolactone

Le spironolactone se lie t il avec une meilleure affinité sur les récepteurs des minéralocorticoides que l’aldosterone ?

Oui

Que traite le Spironolactone ?

• L’hypertension

Qui est le médiateur du recepteur des glucocorticoides ?

Cortisol

Quels actions ont le cortisol et ses dérivés ?

• Action immunosuppressive

De quelle famille font partie le cortisol et ses dérives ?

• Famille des anti inflammatoires stéroïdiens

Qui est l’antagoniste des récepteurs des glucocorticoides ?

• Mifépristone = RU-486 avec une faible affinité

Qui sont les médiateurs des recepteurs des œstrogènes ?

• Oestradiol

• Œstriol

• Œstrone

Qui est l’agoniste des médiateurs des récepteurs des œstrogènes ?

• Ethinyl-oestradiol présent dans pilules contraceptives

Qui sont les antagonistes des récepteurs des œstrogènes ?

• Tamoxifene

• Raloxifene

Qui sont les agonistes de la progestérone utilisés pour la contraception post coitale d’urgence ?

• Lévonorgestrel

• Norlevo

Qui est l’antagoniste des récepteurs de la progestérone ?

• Mifépristone = RU-486 avec une forte affinité

Qui est le médiateur des recepteurs des androgènes ?

• Testostérone

Qui est l’antagoniste des récepteurs des androgènes ?

• Nilutamide = anti androgène non stéroïdien

Qu’est ce que les SNRM?

• Ligands induisant une conformation intermédiaire du récepteur

Que permettent le SNRM ?

• Permettent le recrutement de coactivateurs ou corépresseurs

À quoi se lient les SERM?

• Aux recepteurs aux œstrogènes exprimés dans la glande mammaire et l’os

Quels sont les deux effets des SERM?

• Effets agoniste E2 au niveau de l’os en favorisant la fixation de coactivateurs

• Effet antagoniste au niveau du sein et de l’utérus en recrutant des corépresseurs

Quel est le SERM pour traiter l’ostéoporose ?

• Raloxifene

Quel est le SERM pour traiter le cancer ?

• Tamoxifene

Quel est le traitement pour l’hypothyroïdie ?

• Prise quotidienne d’hormones thyroïdiennes de synthèse T4 sous forme de lévothyroxine

À quoi est du le rachitisme ?

• Due à une carence en calcium et en vitamine D

Comment est le noyau des ligands des recepteurs aux hormones gonadiques ?

Leurs ligands ont un noyau cyclopentanophénantrène

Que sont les minéralocorticoides ?

• Ce sont des corticostéroïdes

Les ligands des recepteurs nucléaires peuvent ils avoir une action intracrine?

Oui

Peux on retrouver les recepteurs nucléaires dans le cytoplasme ?

Oui

Que comprennent les éléments de réponse des recepteurs aux hormones stéroïdiennes ?

• Comprennent deux demi sites formés de deux séquences hexamériques