CHAPTER 8 — THE DEVELOPMENT OF B- AND T-LYMPHOCYTES

Wat doen progenitorcellen?

Progenitorcellen ontwikkelen zich in het beenmerg en ze herschikken Ig genen onafhankelijk van de aanwezigheid van antigeen.

Wat expresseren immature B cellen op de celmembraan?

Ze expresseren IgM op de celmembraan.

Wat wordt bedoelt met 'negatieve selectie'?

Als immature B-cellen zelf-antigenen herkennen in het beenmerg zal dit leiden tot apoptose.

Naar waar migreren immature B cellen?

Ze migreren naar de periferie, waar de maturatie plaatsgrijpt in de secundaire lymfoïde organen.

Wat expresseren mature, naïeve B cellen?

Ze expresseren zowel IgM als IgD op de celmembraan

Wat expresseren geactiveerde B cellen?

Ze expresseren Ab en ze worden nu plasmacellen genoemd. Er kan een 'class switch' optreden met vorming van IgG/A/E.

Naar waar keren de plasmacellen terug?

Ze keren terug naar beenmerg en vormen geheugencellen.

Wat is de functie van de geheugencellen?

Het versterkt de immuunrespons waardoor we minder snel ziek worden

Welke stadia kunnen we onderscheiden van de B-cellen?

- Multipotente progenitorcel

- 'common' lymphoide progenitor

- early & late pro-B cel

- pre-B cell

- immature B cel

Leg uit waarom beenmerg stromale cellen essentieel zijn voor B cel differentiatie

De hematopoietische stamcel zal multipotent worden. Multipotente progenitor cellen expresseren FLT3. Deze receptor bindt met de FLT3 ligand op de stromale cellen en dit is een signalering die noodzakelijk is voor differentatie tot volgend stadium. Volgend stadium is de 'common' lymfoïde progenitor cellen : interactie met stroma dmv adhesiemolecules. Ze expresseren IL-7 receptoren, deze binden IL-7 gesecreteerd door stromacellen.

Vroege en late pro-B cellen : idem + interactie Kit receptor met stroma membraangebonden 'stem cell factor' (SCF). Dit activeert de Kit receptor en induceert proliferatie en verdere differentiatie.

Pre-B cel : adhesiemolecules + IL-7R/IL-7

Welke transcriptiefactor is essentieel voor alle lymfocyten? (T/B/NK)

Ikaros

Welke transcriptiefactor is essentieel voor B-lymfocyten

Pax-5

Hoe kunnen verschillende B-cel differentiatie stadia onderscheiden worden?

Ze kunnen onderscheiden worden op basis van Ig genherschikking & expressie van celmembraan proteïnen, zoals Ig & andere.

Wat betekent 'B-cel is committed'?

Kan enkel nog B-cellen gaan vormen

Hoe gebeurt die Ig genherschikking? (eerst zware keten)

Eerst herschikking van de zware keten, hierbij eerst D/J en daarna V/DJ en op die manier kan een functionele zware keten geproduceerd worden.

Waarom wordt er een pre-B cel receptor gegenereerd? (Test stadium voor zware keten)

Zware keten wordt met een 'surrogate' lichte keten gecombineerd en dit laat toe om te testen of er een functionele zware keten geproduceerd wordt. Zware keten zal op celmembraan tot expressie komen samen met surrogate lichte keten en dat zal leiden tot B-cel signaal en zo zal cel getriggerd worden om te gaan proliferen en te differentiëren naar verder stadium.

Hoe gebeurt die Ig genherschikking? (dan lichte keten)

Daarna herschikking van de lichte keten. Indien productieve herschikking, expressie van IgM BCR.

Wat is de rol van Rag-1 en Rag-2?

Ze zijn beide essentieel voor genherschikking (zowel bij B als T cellen)

Wat is de rol van Tdt?

Tdt is nodig voor (een deel van) de junctionele diversiteit (N-nucleotiden) en dit zowel bij B als T cellen.

Wat is de rol van λ5 en VpreB?

essentieel voor de preBCR expressie

Wat is de rol van Igα en Igβ?

zijn belangrijk voor zowel de signalisatie en expressie van preBCR en BCR

Wat is de rol van CD19?

CD19 is een specifiek celmembraan molecule voor B cellen

Door wat wordt de surrogate keten gevormd?

Door λ5 en VpreB

Wat als de preBCR wordt geëxpresseerd?

Dan zal de genherschikking van de zware keten worden gestopt en zal de celdeling worden geïnduceerd & herschikking van de lichte keten worden gestart

Wat als er een productieve herschikking gebeurd is? (= allelische exclusie)

Dan stopt de herschikking en dat zorgt ervoor dat slecht 1 van de 2 allelen van zowel de lichte als zware keten geëxpresseerd worden.

Wat als de herschikking geen functionele lichte keten oplevert?

Dan kan er worden overgegaan naar een eerder V element gecombineerd met een J element.

Hoeveel pogingen kunnen er worden gedaan om een productieve lichte keten te produceren?

Tot wel 5 pogingen want 5 verschillende J gensegmenten

Kunnen zware ketens nieuwe pogingen doen?

Neen, niet mogelijk

Hoe gebeurt het herschikkingsproces?

Random want het is volledig AG-onafhankelijk

Wat zijn 4 uitkomsten die ervoor zorgen dat er geen ZELF-REACTIEVE B-cellen in de periferie terechtkomen? (antigeen-afhankelijke screening)

- Multivalent antigeen = wanneer B-cellen eigen AGen herkennen : apoptose of receptor editing

- solubel divalent antigeen = anergie waardoor cel niet meer in staat is om te reageren

- lage affiniteis of solubele monovalente AGen

= cel krijgt geen signaal

- geen zelf-AG herkenning tijdens differentiatie dus normale ontwikkeling : IgM en IgD differentiatie

Wanneer spreekt men van receptor editing?

Wanneer er tijdens de differentiatie een multivalent AG herkent wordt.

- differentiatie tot mature B-cel wordt stopgezet + RAG genen blijven actief

- verdere herschikking van de lichte keten

- nieuwe lichte keten wordt geëxpresseerd

* wanneer nog altijd zelf-AG herkenning is -> mogelijkheid voor nieuwe lichte keten herschikking

* apoptose wanneer zelf-AGen aanwezig blijven

Als er geen zelf-AGen meer herkent worden dan zullen de RAG genen uitgeschakeld worden & treedt er verdere B-cel differentiatie op.