Química Farmacéutica II: Receptores de Aminoácidos Neurotransmisores

Fichas de vocabulario farmacológico y químico sobre receptores de aminoácidos (GABAérgicos y glutamatérgicos), moduladores alostéricos, antiepilépticos y ligandos NMDA.

Ácido $\gamma$-aminobutírico (GABA)

Principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central (SNC). El incremento de su actividad farmacológica se utiliza para inducir efectos hipnóticos, ansiolíticos, relajantes musculares de acción central, antiepilépticos y anestésicos generales.

GABA-transaminasa (GABA-T)

Enzima responsable de la degradación metabólica del GABA. Su inhibición produce un aumento de los niveles de GABA en el SNC, actuando como mecanismo GABAérgico indirecto útil en el tratamiento de la epilepsia.

Vigabatrina ($\gamma$-vinil GABA)

Inhibidor irreversible de la GABA-transaminasa (GABA-T) que actúa como fármaco GABAérgico indirecto y se emplea en el tratamiento de la epilepsia.

Receptor de $GABA_A$

Receptor postsináptico ionotrópico constituido por un complejo pentamérico acoplado a un canal de cloruro ($Cl^-$). La entrada de $Cl^-$ tras su activación causa la hiperpolarización de la membrana neuronal, reduciendo la excitabilidad.

Progabida

Profármaco lipófilo del GABA capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Se utiliza como antiepiléptico y genera durante su bioactivación un metabolito intermedio que también es farmacológicamente activo.

Neuroesteroides

Esteroides que actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor $GABA_A$, provocando efectos ansiolíticos, sedantes y antidepresivos (especialmente indicados en el tratamiento de la depresión postparto).

Brexanolona (alopregnanolona)

Metabolito de la progesterona perteneciente al grupo de los neuroesteroides moduladores positivos de $GABA_A$, indicado en el tratamiento de la depresión postparto.

Ganaxolona

Fármaco neuroesteroide análogo de la alopregnanolona aprobado en 2022 para el tratamiento de la epilepsia.

Topiramato

Fármaco antiepiléptico derivado estructural de la fructosa que presenta un grupo sulfamato y dos grupos acetónido incorporados para incrementar su lipofilia y biodisponibilidad.

Meprobamato

Carbamato de 1,3-propanodiol sustituido ($R^1 = \text{Me}$, $R^2 = n\text{Pr}$) que actúa como agonista/modulador del receptor $GABA_A$ con indicación como ansiolítico.

Felbamato

Carbamato de 1,3-propanodiol sustituido ($R^1 = \text{Ph}$, $R^2 = \text{H}$) empleado como fármaco antiepiléptico mediante modulación GABAérgica y bloqueo de canales iónicos.

Receptor de $GABA_B$

Receptor metabotrópico acoplado a proteínas G que media respuestas inhibidoras lentas en el sistema nervioso mediante modulación de segundos mensajeros y canales iónicos.

Ácido $\gamma$-hidroxibutírico (GHB, oxibato de sodio)

Análogo estructural del GABA y neurotransmisor endógeno depresor central. Es agonista del receptor $GABA_B$ y de receptores específicos de GHB; se usa en forma de sal sódica para el tratamiento de la narcolepsia y la cataplejia.

Baclofeno

Análogo lipófilo del GABA y agonista del receptor $GABA_B$ (y de la subunidad $\alpha_2\delta$). Es el tratamiento de elección contra la espasticidad en esclerosis múltiple, lesiones medulares y parálisis cerebral.

1,4-Benzodiazepinas

Clase química de moduladores alostéricos positivos del receptor $GABA_A$ que se unen en la interfaz entre las subunidades $\alpha_1$ y $\gamma_2$, potenciando la frecuencia de apertura del canal de $Cl^-$ con efectos sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y anticonvulsivos.

Camazepam

Derivado carbamato de benzodiazepina considerado un análogo blando de diazepam, ya que actúa como profármaco activado por hidrólisis de su sustituyente en C-3 liberando el metabolito activo temazepam.

Clorazepato dipotásico

Benzodiazepina que posee un grupo carboxilo en posición C-3 empleada como sal dipotásica; actúa como un profármaco que sufre descarboxilación dependiente de pH ácido en el estómago para transformarse en nordiazepam.

Remimazolam

Benzodiazepina de acción ultracorta diseñada como fármaco blando con una cadena éster en posición C-3, la cual se hidroliza rápidamente por esterasas tisulares a un ácido carboxílico inactivo; utilizada para anestesia y sedación en procedimientos quirúrgicos.

Clobazam

Fármaco del grupo de las 1,5-benzodiazepinas en las cuales la función imina clásica ($C_5=N_4$) ha sido reemplazada por una agrupación amida ($N_5-C_4=O$).

Fármacos Z

Agonistas no benzodiazepínicos que se unen selectivamente al sitio de benzodiazepinas en el receptor $GABA_A$, empleados como hipnóticos; incluye las pirazolopirimidinas (zaleplon), imidazopiridinas (zolpidem) y ciclopirrolonas (zopiclona).

Flumazenil

Único antagonista competitivo del sitio de unión de benzodiazepinas de uso clínico habitual; utilizado como antídoto específico ante sobredosis o reversión de la sedación inducida por benzodiazepinas.

Ácido barbitúrico (malonilurea)

Estructura base de los barbitúricos no sustituida ($pK_a = 4{,}1$), ampliamente ionizada a pH fisiológico ($7{,}4$) y desprovista de actividad depresora central por su incapacidad de atravesar la barrera hematoencefálica.

Barbitúricos 5,5-disustituidos

Derivados del ácido barbitúrico con disustitución obligada en la posición C-5 que poseen un $pK_a$ de $7-8$, permitiendo un equilibrio tautomérico ceto-enólico (lactama-lactima) con suficiente fracción no ionizada para penetrar en el SNC.

Tiopental

Tiobarbitúrico de acción ultracorta que incorpora un átomo de azufre en posición 2 ($C=S$), lo que le confiere una elevada lipofilia y rápida redistribución, empleado clínicamente como anestésico intravenoso.

Fenobarbital

Arilbarbitúrico 5,5-disustituido que contiene un anillo fenilo en C-5, lo que le confiere una acción prolongada e intensas propiedades antiepilépticas y anticonvulsivas.

Clometiazol

Fármaco hipnótico y sedante no barbitúrico que se une al sitio alostérico de los barbitúricos en el receptor $GABA_A$, indicado en el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica y delirium tremens.

Tiagabina

Fármaco antiepiléptico que inhibe selectivamente el transportador GAT-1 en neuronas y glía, bloqueando la recaptación de GABA e incrementando su concentración en la hendidura sináptica.

Levetiracetam y Brivaracetam

Fármacos antiepilépticos derivados de racetam cuyo mecanismo consiste en la modulación de la proteína vesicular sináptica SV2A (sinapsina), regulando la exocitosis del neurotransmisor.

Carbamazepina

Antiepiléptico perteneciente a los iminoestilbenos que bloquea canales de $Na^+$ voltaje-dependientes en su conformación inactiva mediante interacción con el filtro de selectividad.

Acetato de eslicarbazepina

Profármaco antiepiléptico derivado de iminoestilbeno que por hidrólisis metabólica genera eslicarbazepina, la forma activa bloqueante de canales de sodio voltaje-dependientes.

Fosfenitoína

Profármaco fosfato hidrosoluble de la fenitoína diseñado para administración parenteral, que se biotransforma rápidamente in vivo en el anticonvulsivo activo fenitoína mediante fosfatasas.

Gabapentinoides

Familia de fármacos (como gabapentina y pregabalina) que, pese a su analogía con GABA, no se unen al receptor $GABA_A$, sino que bloquean canales de calcio voltaje-dependientes uniéndose a la subunidad accesoria $\alpha_2\delta$.

Subunidad $\alpha_2\delta$ ("receptor de gabapentina")

Subunidad auxiliar de los canales de calcio neuronales voltaje-dependientes sobre la cual ejercen su diana farmacológica la gabapentina, pregabalina y mirogabalina para modular el dolor neuropático y la epilepsia.

Gabapentina enacarbil

Profármaco de la gabapentina con biodisponibilidad oral mejorada, aprobado para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas.

Receptores ionotrópicos de glutamato

Canales iónicos activados por glutamato que median la transmisión excitatoria rápida en el SNC; se clasifican principalmente en receptores NMDA, AMPA y Kainato.

Excitotoxicidad glutamatérgica

Proceso patológico caracterizado por la sobreactivación sostenida de los receptores NMDA por niveles patológicamente elevados de glutamato, originando una entrada masiva de $Ca^{2+}$ intracelular que desencadena muerte y neurodegeneración neuronal.

Memantina

Antagonista no competitivo del canal iónico del receptor NMDA con afinidad moderada; bloquea la entrada patológica de calcio sin interferir con la señalización fisiológica normal, empleado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Esketamina

Enantiómero $(S)$ de la ketamina aprobado en 2019 para administración por vía inhalatoria en el tratamiento de depresiones graves refractarias a otros fármacos, caracterizado por su acción antidepresiva rápida.