F9 GMP

Vad står GMP för

Good manufacturing practice, “god tillverkningssed”

Vad ingår i GMP?

• rätt kvalitet

• repeterbara processer

• kontrollerade processer

• spårbarhet

vad fokuseras extra på vid GMP

patientsäkerheten - medicinen ska vara säker

vad är definitionen av GMP

Den del av kvalitetssäkringen som säkerställer att produkterna genomgående produceras och kontrolleras enligt de kvalitetsstandarder som är relevanta för deras användning, och som krävs enligt marknadstillståndet och produktspecifikationer. GMP omfattar både produktion och Kvalitetskontroll (analyslabb, QC).

vad betyder GDP

Good Distribution Practice

Vad ingår i GDP

• alla led i distruberings kedjan har krav på spårbarhet

• alla ingående och utgående material ska vara dokumenterade m.a.p. ursprung

vad står GLP för

Good Laboratory Practice

vad ingår i GLP

• alla analys metoder ska vara validerade

• instrument vara validerade och ska ha dokumenterade serice intervall och kalibrerade (allt ska vara bokfört i labböcker)

• i förekommande fall: Audit trail

vad står GCP för

Good Clinical Practice

vad ingår i GCP

• dokumentation under klinikstudier av data och resultat

• ex “double blind” studier

• skydd av studiedeltagarnas rättigheter, integritet och konfidentialitet

när börjar GMP följas i produktens livslängd

vilka måste följa GMP?

alla som tillverkar läkemedel dvs

• leverantörer

• konsulter

• entreprenörer

• företagsledning

• ingenjörer/tekniker

• kvalitetssäkrare

• operatörer

• laboranter

• läkare

• patienter (skyddas)

vilka är GMPs fem grundstenar?

1. Minimera risk för sammanblandning

2. Undvika kontamination eller korskontamination

3. Så lite mänskliga fel som möjligt

4. “Med stor sannolikhet” säkerställa produktens renhet, integritet och kvalitet

5. Dokumentation

Förklara GMPs grundsten 1

“Minimera alla risker för sammanblandning”

• olika material åtskilt

• uppmärkning av utrustning och material

• ordning och reda

• allting ska kunna härledas tillbaka till någon dokumentation

Förklara GMPs grundsten 2

“Undvika att produkten kontamineras (förorenas) eller korskontamineras”

• rutiner för rengöring

• renjord utrustning skyddad

• personalens hälsa och hygien (ombyteskrav)

• linjerensning mellan batcher för att förebygga korskontaminering

Förklara GMPs grundsten 3

“Så lite mänskliga fel som möjligt”

• rätt utbildning

• förståelse för min process

• dubbelkontroll (två personer) av kritiska moment - tex beräkningar, överföring av data som att mäta pH eller ta vikt från våg

• enkla och tydliga arbetssätt och instuktioner

• prestigelös arbetsmiljö - om man gör fel ska man erkänna det

Förklara GMPs grundsten 4

“Säkerställa produktens renhet, integritet och kvalitet”

• kalibrering och underanalyser

• validering av analysmetoder

• kvalificering av utrustning (IQ,OQ,DQ,PQ)

• ändringskontroll (Change Control, CC)

• provtagning och analys

• granskning av dokumentation

• avvikelsehantering och CAPA, Corrective and Preventative Action - korrigerar fel och ser till att de inte sker igen

förklara GMPs grundsten 5

“Dokumentation - Underlätta utredningar och korrigeringar vid problem/avvikelser”

• lästydligt - tydligt

• entydligt - får ej kunna misstolkas

• omedelbart - inte nästa dag

• direkt i dokumentet - inte på post-it

• permanent - arkivbeständigt black (30 år)

• inga tomma fält - dra ett streck, N/A

• ändra/korrigera - motivera, datera, signera

• paginera - sidnumrera dokumenten

• arkivera - förvara dokument på ett säkert sätt (skydd för brand, obehöriga), måste kunna se hur den har tillverkats

Förklara styrande dokument vid GMP grundsten 5

• rutiner, instruktioner, “SOP:ar”

• tillverkningsmetoder, TM

• method of preparation, MOP - sammanfattning av processen

• analysmetoder, MOA

• specifikationer

Förklara redovisande dokument vid GMP grundsten 5

• tillverkningsdokumentation, batchprotokoll = ifyllda TM

• analysprotokoll/analysrapport

• kalibreringsdokumentation

• avvikelserapport

• utbildningsregister

• loggböcker - alla instrument måste ha loggböcker med datum + signatur

Vad står FDA för

Food and Drug Administration

Vad måste man följa om man vill sälja i USA

FDA’s lagtext:

21 Code of Federal Regulation Parts 210, 211 and 11

• GMP Preamble

• FDA Guidelines

• FDA Compliance Policy Guides

• FDA Inspection Technical Guide

• FDA Complice Programs

• 483 Varningsbrev och rättsfall

Vad måste man följa om man vill sälja en medicin på en marknad inom EU

Uppfylla lokala regler oavsett var produkten tillverkas, lagar från european medicines agency och tex läkemedelsverket

Vad ingår i Part I - Basic Requirements for Medicinal Products i european medicines agencys lagar

• Chapter 1 - Pharmaeutical Quality System

• Chapter 2 - Personnel

• Chapter 3 - Premise and Equipment

• Chapter 4 - Documentation

• Chapter 5 - Production

• Chapter 6 - Quality Control

• Chapter 7 - Outsourced activities

• Chapter 8 - Complaints and Product Recall

• Chapter 9 - Self inspection

Vad finns det för olika delar i lagarna från european medicines agency?

• Part I - Basic Requirements for Medicinal Products

• Part II - Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials

• Part III - GMP related documents

Vad används annexer (bilagor) för?

Hjälper att tolka lagen

Förklara hur inspektioner från myndigheter eller andra företag sker

• före godkännande av registrering

• löpande (oftast vartannat år)

• vid behov (tex kritiska indragningar eller nylansering)

• interninspektion

Hur sköts oftast GMP-regelverken idag?

De flesta länder har idag egna GMP-regelverk och respektive lands läkemedelsmyndighet kontrollerar att landets regelverk efterlevs

Förklara inspektionsanmärkningar från FDA

• “483” observation på FDA blankett 484 - lägre graden av anmärkning

• FDA behöver inte bevisa att en produkt är farlig för patienten, bara att tillverkningen inte följt riktlinjer och kan vara farlig => får 15 dagar att skriftligt svara FDA (grundorsaksutredning samt korrigerande åtgärder CAPA) => FDA ska svara inom 30 dagar med OK eller Warning letter

• Warning letter - ett brott mot cGMP, riskerar avstängning från försäljning i USA, postas omedelbart på deras hemsida, omfattande åtgärdsplan CAPA och kräver ny inspektion innan den hävs (ca 2 år)

Hur fungerar inspektionsanmärkningar från EMA

• Critical - avvikelse som antingen har orsakat, eller där risken är stor att den ska orsaka, produkt som är skadlig

• Major - avvikelser som inte är critical men som inte följer marknadsföringstillståndet, en större avvikelse från EU GMP, releaseproceduren för batcher har inte följts, kombination av flera mindre avvikelser som sammantaget bedöms som en major

• Other - avvikelse som inte är critical eller major men som är avsteg från EU GMP

Vad står QA för

Quality Assurance

vad ansvarar QA för

ansvarar för att GMP efterlevs internt

Hur fungerar QA

• på alla företag finns en QA avdelning vars ansvar är att godkänna och underkänna:

  • alla råvaror, halvfabrikat och färdiga produkter

  • alla skriftliga instruktioner och specifikationer

• granskning av:

  • behövs specifikationer uppdateras?

  • är allt under kontroll?

  • är korrigerande åtgärder lämpliga?

  • behöver förbättringar införas?

• ansvarar för interninspektioner (krav enligt GMP)

• en QA avdelning ska verka självständigt från produktion och andra avdelningar och rapportera direkt till VD

Vad betyder HRP

Händelse rapport - beskriver en incident i processen, oväntad händelse

Vad betyder avvikelse

En händelserapport som bedöms som ett brott mot styrande dokument. Avvikelse, eller allvarlig händelse. Typ av avvikelse, human error, tekniskt fel etc

Vad betyder CAPA

Corrective and Preventiv Actions - en avvikelse kan resultera i CAPA för att åtgärda ett fel

Vad betyder CC

Change control - om man vill göra en ändring i processen

Vad betyder TM/Batchprotokoll

Tillverkningsmetod - exakt beskrivning hur tillverkningsprocessen utförs/har utförts

Vad betyder SOP

Standing operation procedure - instruktion hur man utför moment

Vad betyder QA

Quality Assurence - avdelning som ansvarar för kvalitetssäkring

Vad betyder AI

Action Item - ett CC delas upp i olika moment för att ändringen kan genomföras

Vad betyder spårbarhet

Allt som görs ska vara spårbart

Vad betyder Audit trail

Spårbarhet i datoriserat system - vem som gjort vad och när

Vad betyder batchnummer

Unikt namn på ett begränsat processteg som ofta produceras från ett TM

Vad betyder renrum

Olika klasser A, B, C och D - A är renast (ingen människa får vara inne i A) till D-klass. Ordning och rening sker i D-klass och C-klass

Vad betyder korskontamination

Kontamination av material eller produkt med annat material eller produkt

Vad betyder DS

Drug substance - Slutprodukten i reningsprocessen

Vad betyder QC

Quality control, analyslab

Vad betyder Qualification IQ/OQ/DQ/PQ

Kvalificering - dokumentering som bevisar att utrustning fungerar och ger rätt resultat

Vad betyder IQ

Installation qualification - kontroller att utrustning är installerad korrekt enligt tillverkarens rekommendationer

Vad betyder OQ

Operational Qualification - kontroller att utrustning har rätt egenskaper för slutprodukten

Vad betyder DQ

Delivery Qualification - kontroller att leveransen skett korrekt

Vad betyder PQ

Performance Qualification - validerar att utrustningen fungerar i de moment den ska användas i

Vad betyder PPQ

Process Performance Qualification - validerar en större förändring i en process. Ska ofta myndighetsgodkännas innan processförändringen tas i bruk eller produkten går ut till patient

Vad betyder validering

Visa och dokumentera att tex en analysmetod fungerar och är robust med de ingående komponenterna som ska analyseras

Vad betyder MOP

Method of preparation - ett regulatoriskt översiktsdokument av en process som skickas till myndigheter i samband med submission

Vad betyder protokoll

Moment som ska utföras beskrivs i protokoll, som signeras av QA, tex IQ/OQ/PQ protokoll beskriver en massa kontroller som ska utföras för att se att en utrustning fungerar som tänkt

Vad betyder rapport

Alla kvalificerings protokoll genererar en rapport som beskriver resultatet av kvalificeringen, signeras också av QA, även ex utvecklingsrapporter

Vad betyder GMP

Great Mountain of Papers