Hepatite B: Virologia, História Natural, Diagnóstico e Tratamento

Conjunto de flashcards no estilo vocabulário médico sobre hepatite B baseado nas diretrizes e capítulos de hepatologia, abrangendo epidemiologia, estrutura genômica, história natural, diagnóstico, tratamentos com análogos e interferon, reativação viral e profilaxia.

cccDNA (DNA circular covalentemente fechado)

Molécula estável e transcricionalmente ativa localizada no núcleo do hepatócito, formada pelo reparo do rcDNA viral, que atua como molde para toda a transcrição viral e representa o principal obstáculo para a cura esterilizante do HBV.

Hepatócitos em vidro fosco (Ground-glass inclusions)

Alteração histopatológica patognomônica da infecção crônica pelo HBV observada à microscopia de luz, correspondente ao acúmulo intracitoplasmático maciço de partículas de HBsAg no retículo endoplasmático liso dilatado.

Estrutura Genômica do HBV

Genoma constituído por uma fita de DNA circular relaxada, parcialmente dupla, de aproximadamente $3{,}2\,\text{kb}$, organizada em quatro fases abertas de leitura (ORFs) sobrepostas: pré-S/S, pré-C/C, P e X.

NTCP (Polipeptídeo cotransportador de taurocolato de sódio)

Receptor funcional de membrana do hepatócito que permite a ligação da região pré-S1 do envelope viral e medeia a entrada celular tanto do vírus da hepatite B (HBV) quanto do vírus da hepatite D (HDV).

Partículas Subvirais de HBsAg

Formas esféricas e filamentosas compostas por proteínas de envelope que não contêm DNA genômico viral, secretadas no soro em excesso maciço de $10^2$ a $10^5$ vezes em relação aos vírions completos infecciosos (partículas de Dane).

Fase de Infecção Crônica HBeAg-positiva (Tolerância Imune)

Primeira fase da história natural da infecção crônica adquirida precocemente, caracterizada por sorologia HBeAg positiva, níveis de HBV DNA muito altos ($\ge 10^7\,\text{IU/mL}$), níveis normais de ALT e mínima ou nenhuma atividade necroinflamatória ou fibrose hepática.

Fase de Hepatite B Crônica HBeAg-positiva (Imunorreativa)

Fase caracterizada pelo despertar da resposta imune contra os hepatócitos infectados, apresentando HBeAg positivo, níveis de HBV DNA entre $10^4$ e $10^7\,\text{IU/mL}$, ALT elevada e evidência histológica de hepatite crônica com inflamação moderada a grave.

Fase de Infecção Crônica HBeAg-negativa (Portador Inativo)

Fase posterior à soroconversão para anti-HBe, caracterizada por HBeAg negativo, anti-HBe positivo, ALT sérica persistentemente normal e HBV DNA baixo ($<2000\,\text{IU/mL}$) ou indetectável, com regressão gradual da inflamação hepática.

Fase de Hepatite B Crônica HBeAg-negativa (Reativação)

Fase decorrente da seleção de variantes que não produzem HBeAg (mutações de pré-core ou promotor basal do core), marcada por flutuações de ALT, HBV DNA superior a $2000\,\text{IU/mL}$ e lesão histológica hepática em progressão.

Cura Funcional do HBV

Desfecho terapêutico caracterizado pela perda mantida do HBsAg sérico com ou sem soroconversão para anti-HBs e HBV DNA indetectável no soro, embora o cccDNA residual e sequências integradas persistam no tecido hepático.

Cura Esterilizante (Virológica) do HBV

Erradicação biológica definitiva da infecção, exigindo não apenas a perda do HBsAg sérico e indetectabilidade do HBV DNA, mas também a eliminação completa do cccDNA do núcleo dos hepatócitos e de sequências integradas no genoma do hospedeiro.

Mutação do Pré-core (G1896A)

Substituição de base no nucleotídeo 1896 do genoma do HBV que cria um códon de parada prematuro, extinguindo a síntese e secreção de HBeAg sem comprometer a replicação viral.

Mutações do Promotor Basal do Core (BCP)

Mutações nos nucleotídeos 1762 e 1764 da região promotora que reduzem a transcrição do pré-core e a produção de HBeAg em cerca de $70\%$, associando-se a maior risco de inflamação hepática e desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.

Mutantes de Escape Vacinal (Epítopo "a")

Variantes com substituições aminoacídicas entre as posições 124 e 147 do HBsAg que alteram a antigenicidade do determinante "a", impedindo a ligação neutralizante de anti-HBs e possibilitando falhas vacinais e testes falsamente negativos.

Anti-HBc IgM

Marcador sorológico diagnóstico primário para confirmação de hepatite B aguda recente, persistindo habitualmente por $4$ a $6\,\text{meses}$ e servindo como único marcador positivo durante o período de janela imunológica.

Anti-HBc Isolado

Perfil sorológico caracterizado pela presença de anti-HBc sem HBsAg nem anti-HBs detectáveis; pode indicar infecção resolvida remota, falso-positivo, período de janela após infecção aguda ou infecção oculta por HBV.

Infecção Oculta por HBV

Condição clínica na qual o HBsAg é indetectável no soro, mas o HBV DNA encontra-se presente no plasma (geralmente em níveis baixos, $<200\,\text{IU/mL}$) ou no parênquima hepático.

Critérios de Indicação Terapêutica na Hepatite B Crônica

Algoritmo de decisão baseado na presença de HBV DNA $\ge 2000\,\text{IU/mL}$, elevação de ALT por $3$ a $6\,\text{meses}$ e evidência de fibrose hepática moderada a avançada (biópsia com estadiamento $>\text{F2}$ ou elastografia $>10\,\text{kPa}$).

PegIFN-alfa (Interferon Peguilado alfa)

Opção terapêutica biológica injetável administrada por via subcutânea com duração finita de $48\,\text{semanas}$, associada a taxas superiores de seroconversão de HBeAg e perda de HBsAg, porém contraindicada na cirrose descompensada devido ao risco de descompensação e sepsis.

Vantagens: Duração finita (48 semanas), Maior probabilidade de perda de HBsAg do que com análogos e resposta frequentemente duradoura após suspensão, sem resistência antivírica conhecida

Desvantagens: administração subcutânea, efeitos adversos sistémicos, risco de flares de ALT, contra-indicado na cirrose descompensada, gravidez, doença autoimune não controlada, patologia psiquiátrica grave (particularmente perturbações de humor)

Resposta sustentada é menos frequente nos HBeAg negativos do que nos positivos!

Preditores de não resposta ao PegIFN

Carga viral elevada (serum HBV DNA >2×10 ⁷ IU/mL), ALT baixa (<2 × the ULN), Idade > 40 anos, Sexo masculino, Presença de cirrose.

HBV genotypes C and D (comparado com A e B) associam-se a menores taxas de seroconversão HBeAg.

Tenofovir Desoproxila Fumarato (TDF)

Análogo de nucleotídeo oral de primeira linha dotado de potente atividade antiviral e ausência de resistência documentada após 10 anos de terapia contínua, exigindo vigilância periódica da função renal e do fósforo sérico.

Tenofovir Alafenamida (TAF)

Pró-fármaco direcionado de tenofovir com maior penetração intracelular nos hepatócitos em doses mais baixas, demonstrando eficácia antiviral equivalente ao TDF com perfil aprimorado de segurança óssea e renal.

Entecavir (ETV)

Análogo de guanosina potente de primeira linha com taxa mínima de resistência em pacientes virgens de tratamento ($1\%$ em 3 anos), cuja dosagem deve ser ajustada para $1\,\text{mg/dia}$ em pacientes previamente expostos à lamivudina, embora não seja a droga de escolha nesse cenário.

Resistência à Lamivudina

Seleção de variantes resistentes através de mutações no sítio catalítico YMDD da polimerase reversa ($\text{rtM204V/I} \pm \text{rtL180M}$), atingindo taxas cumulativas de $20\%$ no primeiro ano e $75\%$ no quarto ano de uso.

Não Resposta Primária (Primary Nonresponse)

Redução inferior a $1\,\log_{10}\,\text{IU/mL}$ nos títulos séricos de HBV DNA após $24\,\text{semanas}$ de uso contínuo de terapia antiviral, sendo a não adesão terapêutica a principal causa.

Escape Virológico (Viral Breakthrough)

Elevação de pelo menos $1\,\log_{10}\,\text{IU/mL}$ nos níveis de HBV DNA acima do nadir durante o tratamento mantido, indicando o surgimento de resistência genotípica ou falha de adesão do paciente.

Partial virological response — resposta virológica parcial

Redução do HBV DNA de pelo menos 1 log relativamente ao valor basal + Ausência de HBV DNA indetetável após um ano de tratamento.

FR: carga viral basal muito elevada
Na maioria dos casos, não implica alterar imediatamente o tratamento (supressão viral pode melhorar com continuidade do tratamento)

Monitorização durante tratamento com análogos núcleos(t)idos

ALT e HBV DNA a cada 3 meses até supressão virológica (<10-20UI/mL), posteriormente 6/6 meses
HBeAg/anti-HBe 6/6 meses, quando aplicável
HBsAg quantitativo 6/6 meses
Se terapêutica com TDF: Creatinina/eGFR e fosfato

Densitometria óssea se fatores de risco para osteoporose e terapêutica com TDF ou TAF

Quando parar a terapêutica?

1. Perda confirmada do HBsAg (cura funcional) (com ou sem seroconversão anti-HBs)

2. Inicialmente HBeAg positivo: Seroconversão HBeAg/anti-HBe + HBV DNA indetetável + Mais 12 meses de consolidação após seroconversão + Sem doença hepática avançada

3. HBeAg negativo: HBV DNA indetetável nos últimos 3-4 anos, HBsAg <1000 nos caucasianos e <100 nos asiáticos e possibilidade de monitorização rigorosa após suspensão.

Na cirrose só se pode suspender se estiver compensada e se houver seroconversão anti-HBs confirmada ou 12 meses de terapêutica após perda do AgHBs. Com HBsAg positivo, nunca!

Nota:

• A perda do HBsAg deve ser confirmada em duas determinações separadas por 6 meses.

• Após suspensão, monitorizar ALT e HBV DNA de 3 em 3 meses durante o primeiro ano; manter vigilância posterior.

Resistência ao Entecavir

1% aos 3 anos em doentes sem exposição prévia a lamivudina
Se resistência prévia a lamivudina: >30% aos 3 anos

Resistência ao Tenofovir

Não existem casos confirmados de resistência ao TDF após 10 anos de tratamento contínuo nem ao TAF após dois anos.

Como suspeitar de resistência?

Aumento do HBV DNA de pelo menos 1 log em relação ao nadir, num doente com adesão confirmada

Nota: Antes de assumir resistência num doente sob TDF, TAF ou ETV, deve excluir-se primeiro a má adesão terapêutica

Algoritmo Perinatal de Prevenção do HBV

Estratégia de profilaxia neonatal com vacina e HBIG administradas nas primeiras $12\,\text{horas}$ de vida, aliada ao início de antiviral oral (TDF, telbivudina ou lamivudina) na gestante a partir da 28ª–32ª semana de gravidez caso o HBV DNA materno seja $\ge 200.000\,\text{IU/mL}$.

Terapêutica de HBV durante a gravidez

Se doente medicada com TDF, telbivudine, or lamivudine - manter na gravidez

Se medicada com ETV ou adefovir - switch para um dos de cima, porque segurança não está comprovada (fazer switch logo se a mulher estiver a contemplar gravidez)

Indicações para iniciar durante a gravidez (3º trimestre):

• HBV DNA level > 5 log IU/mL.

• Parto prévio de criança HBsAg positivo

• Fatores de risco obstétricos: rupture prematura de membranas, parto pré-termo ou testes invadidos como amniocentese

Abordagem ao recém-nascido de mãe AgHBs positivo

Realizar imunoprofilaxia com Imunoglobulina humana anti-Hepatite B e a 1ª dose de vacina anti HBV nas primeiras 12 horas após o nascimento.

As restantes doses da vacina devem ser realizadas aos 2 e 6 meses.

Entre os 9 e os 12 meses deve ser realizado teste de imunidade com anti-HBs.

Falha de imunização: 10-30%, particularmente em mães com elevada viremia durante a gravidez.

HBIG (Imunoglobulina Humana contra Hepatite B)

Solução purificada de anticorpos policlonais anti-HBs obtida de doadores com títulos elevados ($1:100.000$ nos EUA), destinada a fornecer proteção passiva imediata a recém-nascidos de mães infectadas e indivíduos após exposição percutânea ou de mucosas.

Estratificação de Risco para Reativação do HBV (HBVr)

Classificação do risco de reativação durante terapia imunossupressora baseada no status sorológico e classe medicamentosa; agentes depletor de linfócitos B anti-CD20 (como rituximabe) e inibidores de JAK conferem alto risco ($>10\%$), indicando profilaxia antiviral antecipada com análogos de nucleosídeos.

Bulevirtida

Inibidor sintético de entrada viral derivado do domínio pré-S1 que se liga ao NTCP na membrana dos hepatócitos, aprovado para infecções crônicas pelo vírus da hepatite D (HDV) e em investigação para HBV.

Moduladores de Montagem do Capsídeo (CAM)

Nova classe de antivirais em desenvolvimento que atua sobre a proteína do core do HBV, gerando capsídeos virais aberrantes ou vazios (sem pgRNA ou genoma) e prejudicando a manutenção da reserva intracelular de cccDNA.

Surto Hepatítico (Flare de ALT)

Elevação bioquímica súbita de ALT sérica para duas a três vezes o valor basal e acima de $100\,\text{IU/mL}$, geralmente deflagrada por elevação prévia na replicação de HBV DNA seguida de citotoxicidade imune mediada por células T CD8+.

Título Protetor de Anti-HBs

Concentração de anticorpos anti-HBs séricos igual ou superior a $10\,\text{mIU/mL}$, valor estabelecido como critério de soroproteção e imunidade eficaz contra a infecção pelo vírus da hepatite B.