ONCO - col 1

din calin (fenotip malign, carcinogeneza,preventie,diag,stadializ,BIOMARKERI)

Definiție cancer

O proliferare celulară necontrolată și autonomă, caracterizată prin invazie tisulară locală și capacitate de metastazare la distanță.

Caracteristici fundamentale ale fenotip malign?

origine si dezvoltare clonala

Anaplazia + atipia nucleară

pierderea inhibiției de contact

pierderea recunoasterii + aderentei

rata crescută de mitoze + potential replicativ nelimitat

proliferare independenta

alterare MARKERI / RECEPTORI

capacitatea de invazie tisulară

Etape Carcinogeneza

INITIERE - irev, aditiv

PROMOTIE - rev, non-aditiv

PROGRESIE - rev-irev

Initiere

Mutație genetică ireversibilă, discreta la nivelul ADN-ului celular provocata de un agent carcinogen.

3 fct imp:

*metabolizare carcinogen

*reparare ADN

*proliferare celulara

Promotie

Expansiunea clonală reversibilă a celulelor inițiate sub acțiunea agenților promotori, fără mutații genetice noi.

Progresie

initial reversibila → ireversibila

cel initiate + promovate achizitioneaza propr FENOTIPULUI MALIGN

incepe expansiunea clonelor maligne agresive

PROGRESIE= invazie+angiogeneza+metastazare

Proto-oncogene

Gene celulare normale care codifică proteine ce regleaza proliferarea și diferentierea celulară.

• dominante

• variantele active promoveaza cresterea in absenta stimulilor

• produsii- oncoproteine

Mecanisme activare PROTOONCOGENE +

• mutații punctiforme

• amplificare genică

• translocații cromozomiale, ducând la o activitate proteică necontrolată.

• insertie virala

• legarea factorilor de crestere la receptori

PROTOONCOGENE - Clasificare

Factori de crestere - EGF , sis=PDGF beta

Rec fct de crestere - VEGFR, EGFR, HER2/neu

Componente cai semnalizare - RAS, ABL

Factori nucleari - MYC, fos

Proteine de control al ciclului celular - MDM2

Gene Supresoare Tumorale - GST

rol fiziologic :

• Inhibarea proliferării celulare excesive,

• repararea leziunilor ADN

• inducerea apoptozei celulare.

-variantele mutante - isi pierd activitatea

GST codifica proteine

*membranare- R : PTCH

*citoplasmatice : APC, NF1

*nucleare : p53, Rb1, BRCA 1

! mutatii germinale - sdr Li-Fraumeni (del p53) !

Funcția principală a genei TP53 în protecția antitumorală

Oprește ciclul celular în faza G1 pentru repararea ADN-ului sau declanșează apoptoza dacă leziunea ADN este ireversibila.

Apoptoza

Un proces fiziologic de moarte celulară programată, esențial pentru eliminarea celulelor deteriorate sau potențial maligne.

Reglata de gena TP53 - prot p53

Cum evită celulele tumorale apoptoza?

*supraexpresie proteine anti-apoptotice : Bcl 2

*inactivarea cailor pro-apoptotice (intr+extr) : p53

Progresia

I Invazia locală

A. Modificarea adeziunii celulare : detașare din tumoră (perturbare caderine) și atașare la MB(CAM)

B. Distrugerea MB - proteaze

C. Locomotia in stoma : secretia factori de stimulare a locomotivei AMF, TEM - tranziție epiteliu-mezenchim

Metastazare cancere

Frecvență MARE

CBP micro celular

Melanom

Carcinom pancreatic

RAR MTS

glioblastom

Carcinom bazocelular

Gene implicate în MTS

Oncogene : ras, erbB2, myc, VEGF, Mts1

GST : p53, Rb1, MKK4

Cascada MTS

Invazie

Intravazare - in vase sanguine/ limfatice

Transport - CITEMIE MALIGNA

Arest - in capilare

Extravazare

Colonizare

Citemia maligna

Protecția împotriva sistemului imun prin:

• Exprimarea de molecule self

• Legarea de fact de coagulare : fibrinogen/ trombina

Cu atașare între ele / de trombocite , eritrocite, leucocite

Form de agregate → rezistentă la ANOIKIS

Micromediul tumoral

Format din dif tipuri de celule: endoteliale, fibroblasts asoc tum, cel imune

Cel Maligne răspund la presiune de selecție prin:

• modificarea genelor transp glucoza

• Angiogeneza

• Metabolism

• Rezistența la apoptoză

• Invazie + metastazare

Astfel devin capabile sa se ADAPTEZE si sa SUPRAVIEȚUIASCĂ

Nisa PREMETASTATICA

Esențială pt colonizare + creștere

Stimulează mobilizarea cel hematopoietice

Fact care CRESC angiogeneza:

• VEGFR-1

• C-KIT

• CD 133

• CD 134

Celule DORMANTE

Dormanta = persistenta in organism a unor cel maligne (micrometastaze), fără progresie aparenta

Factori care det ARESTUL in ciclul celular si DORMANTA:

• incompatibilitatea cel tumorala-micromediu

• Capacitatea SCĂZUTĂ de angiogeneza

Boala oligometastatica

Stadiu metastazare cu nr SCĂZUT de metastazari si potential de creștere

Angiogeneza tumorală - ETAPE

• VasoDilatatie + Permeabilizare vasculară (răspuns la NO)

• Degradare MB (+ angiopoietina 1)

• Proliferare endotelială + migrare celule → muguri

• Recrutare celule suportive (MB noua)

• Fuziune vasculara - adesea incompletă → “degete de mănușă”

Factori PROangiogenici +++

• VEGF

• PDGF

• TGF- a,b

• TNF-a

• Angiopoietina-1

• IL-8

Factori ANTIangiogenici - - -

• trombospondina-1

• Angiostatin

• Endostatin

• Angiopoietina-2

• IL-12

• TIMP

Tipuri de PREVENȚIE

Primara → scaderea frecv cancerelor prin IDENTIFICAREA ± SUPRIMAREA unor FR

Secundara/ SCREENING → IDENTIFICAREA + TRATAMENTUL unor leziuni precanceroase/ cancere in stadii precoce, fara expresie clinica - la indivizi asimptomatici (aparent sanatosi)

Tertiara → preventia RECIDIVEI locoregionala/MTS dupa terapia curativa initiala sau tratamentul cancerelor INVAZIVE dar asimptomatice

*preventia CUATERNARA → mentinerea calitatii vietii

Preventia PRIMRA - FR modificabili

*individuali:

• tabagism

• alcool

• alimentatie

• obezitate

• sedentarism

• expunere solara

• infectii

*colectivi

• expunerea ocupationala la subst chimice/ radiatii ionizante

Preventia PRIMRA - FR NEmodificabili

*genetici

*constitutionali

• sex

• rasa

• varsta

*biologici

• status imun

• status metabolic

• status hormonal

Criterii OMS - SCREENING eficace

• prevalenta + mortalitate CRESCUTE

• istorie naturala bine studiata

• perioada asimptomatica detectabila

• tratament acceptabil, eficace

• teste corespunzatoare existente

• teste sigure, non-invazive, sensibile, specifice

• strategie unitara de screening

• resurse umane/ financiare adecvate

• beneficii > riscuri

• costuri reduse

Screening - CANCER MAMAR

Populatie tinta: Femei > 40 ani

*istoric familial → mutatie BRCA 1,2 - 25 ani / mutatie TP53 - 20 ani

Periodicitate: anual

Oprire: 75 ani / femei cu multiple comorbiditati

Metode:

• autoexaminare - lunara, la finalul ciclului menstrual

• mamografie - la 3 ani

• RMN mamar

*Pers cu istoric de neoplazii in copilarie care cu facut radioterapie toracica au un risc crescut de a dezvolta cancer mamar

Screening - CANCER COL UTERIN

Populatie tinta: femei >21 ani

Periodicitate:

• P<30 ani → 3 ani

• genotipare → 5 ani

• test PAP → 2 ani (21-30 ani) / 3 ani pt >30 ani

• P>30 → 5 ani

Oprire: 65/70 ani sau histerectomie

Metode:

• test Babes-Papanicolau - sistem Bathesda (N/CIN/MALIGN), daca este + se face COLPOSCOPIE

• genotipare HPV

• Vaccinare → ideal 9-11 ani / pana la 45 ani (3 doze: 1/ 2- la 2 luni/3- la 6 luni)

Screening - CANCER COLO-RECTAL

Populatie tinta: B/F > 45 ani / pers cu Risc inalt → 30-35 ani

Periodicitate: 10 ani

Oprire: 70-75 ani

Metode:

• colonoscopie

• hemoragii oculte in materiile fecale

• colono-CT

• recto-sigmoidoscopie (la 5 ani)

• identificare ADN tumoral in MF

Risc INALT :

• polipi colonici

• boli inflamatorii intestinale : RCUH, B CROHN

• sdr Linch

• polipoze

Screening - CANCER DE PROSTATA

Populatie tinta: B > 50 ani

Periodicitate: anual

Oprire: comorbiditati

Metode:

• dozare PSA

• nespecif: tuseu rectal/ eco transrectala

Risc INALT :

• B afroamericani

• istoric familial de neoplazii (prostata/san/ovar)

NU ARE RECOMANDARI CLARE

Screening - MELANOM MALIGN

Populatie tinta: oricine

Periodicitate: 3 ani

Oprire: -

Metode:

• examen complet tegumente si mucoase

Regula ABCDE

A → asimetrie

B → margini neregulate

C → culoare neomogena

D → dimensiune > 1 cm

E → supradenivelare > 1mm

Screening - CANCER TESTICULAR

Populatie tinta: B 25-30 ani

Periodicitate: lunar

Oprire: comorbiditati

Metode:

• autoexaminare

Screening - CANCER BRONHOPULMONAR

Populatie tinta: fumatori > 15-20 ani / 50 ani

Periodicitate: 2-3 ani

Oprire: 75 ani

Metode:

• low dose CT

Screening - CANCER OVARIAN

Populatie tinta: F

Periodicitate: -

Oprire: -

Metode:

• dozare CA 125

Diagnostic - principii

• precocic

• de certitudine

• cu o formulare completa

Trebuie sa fie:

• sugerat prin anamneza

• sustinut de imagistica

• confirmat de examenul histopatologic

Etape Diagnostic

• sustinere + confirmare dg imagistic + anatomo-patologic

• stadializare - apreciere extensie

• evaluare status pacient (functionare organe)

• incadrare grupa prognostica

• formulare strategie terapeutica

• stabilire principii de monitorizare

SEMNE CLINICE DE ALARMA - 7

1. noduli/ adenopatii palpabile

2. plagi care nu se vindeca

3. modificarea aspectului unei leziuni cutanate preexistente

4. modificare tranzit intestinal/ urinar

5. hemoragii

6. disfagie

7. persistenta disfoniei/ tusei/ modif caracteristici tuse la un fumator

Semne + simpt clinice LOCALE

Directe:

expresia cresterii tumorale

• nodul

• ulceratie/ plaga fara tend la vindecare

• leziune cutanata cu crestere rapida

• !! caracter INDOLOR in stadii incipiente

Indirecte:

• secretii anormale

• scurgeri hemoragice

• semne de compresiune

• semne obstructive

• semne perforative

• semne infectioase

• semne neurologice

Semne + simpt clinice GENERALE

SIMPTOME TIB B

• febra cu caracter vesperal

• transpiratii nocturne

• scadere ponderala (>10% in lipsa actului voluntar)

• ± prurit

STATUS DE PERFORMANTA ECOG:

0 = activitate normla

1 = activitate restrictionata/ sedentara

2 = <50% in pat

3 = >50% in pat

4 = imobilizat la pat

5 = decedat

STADIALIZAREA

Urmareste

• localizarea si dimensiunea tumorii (proliferarea)

• relatia tumorii cu tesutrile vecine (invazia locala)

• interesarea ggl loco-regionali (adenopatii)

• interesarea altor organe la distanta (metastazare)

Stadiul bolii: I-IV la momentul diagnosticului

factori prognostici si predictivi

! Alte clasificari

Dukes - Carcinom COLORECTAL

Clark - melanoame

Ann Arbor - limfoame

TNM

T = tumora primara

• Tx - nu poate fi evaluata

• T0 - nu exista

• Tis - carcinom in situ

• T1-4

N = ggl regionali

Nx/ N0/ N1-3

M = metastaze la distanta

Mx/ M0 /M1

Doua tipuri:

cTNM - clinica, preterapeutica

pTNM - patologica, postinterventional

MARKERI TUMORALI

Rol prognostic, predictiv, diagnostic prezumtiv

Caracteristici marker tumoral IDEAL

• acuratete 100% in diferentierea cel N- Maligne

• inexistenta rezultatelor fals +/-

• depistarea tumorilor in stadii microscopice

• valoare prognostica si predictiva

• specificitate de organ

• eliberare in medii usor accesibile

• cost redus

Markeri Tumorali - Proteine TISULARE (produsi celulari specifici)

A. Proteine ONCOFETALE

• a-fetoproteina (AFP) - C HepatoCelular, Teratoame (testicular,ovarian)

• Ag carcino-embrionar (CEA) - cancere Digestive, tiroidian, ovarian, pulm

• proteina S-100 - melanoame

• hCG - tumori germinale (testicul)

B. Hormoni

• tiroglobulina - c Tiroidian

• PSA - c prostata

• B2microGlobulina - mielom multiplu

C. Enzime

Enolaza neuron-specifica (NSE) - CBP microcelular, tum NeuroEndocrine

Markeri Tumorali

GLICOPROTEINE:

CA 15-3 → mamar, ovarian, colo-rectal

CA 19-9 → pancreatic

CA 125 → ovar, san, colorectal, pulmonar

Receptori Celulari

HER 1,2 → c mamar, gastric

**altii

ER, PR → c mamar

Utilitate practica BIOMARKERI

• Screening → PSA

• Diag Diferential → AFP, hCG

• Stadializare → risc MTS: AFP, hCG, LDH

• Predictie → ER, PR, HER2

• Monitorizare evoltie → CA125, PSA