Cellesignalering - del 1 - kapitel 16,

s

Hvad kræver cellesignalering, og hvad er signal reception og signal transduction?

Cellesignalering kræver et signalmolekyle og et receptorprotein; receptoren genkender signalet (signal reception), og signalet omdannes derefter til et intracellulært signal, der kan ændre cellens adfærd (signal transduction.)

Nævn de fire forskellige former for cellesignalering mellem celler

Endokrin, kontaktafhængig, parakrin og synaptisk

Forklar Endokrin cellesignalering

Endokrin cellesignalering foregår via ekstracellulære signalmolekyler (hormoner), som udskilles til blodbanen og virker på fjerntliggende målceller, der har den passende receptor. Peptidhormoner binder til receptorer på celleoverfladen, mens steroidhormoner kan krydse plasmamembranen og binde til intracellulære receptorer.

Forklar synaptisk/neuronal cellesignalering.

Synaptisk (neuronal) cellesignalering er, når et elektrisk signal bevæger sig over lang afstand langs neuronets axon og derefter udløser frigivelse af neurotransmittere i synapsen; neurotransmitterne diffunderer over den korte synaptiske kløft og binder til receptorer på målcellen, hvilket gør signaleringen hurtig, lokaliseret og specifik.

Forklar kontakt afhængig cellesignalering

Direkte celle til celle kontakt, hvor signalmolekylet er membranbundet på en cellen og forbinder sig til en receptor på den anden celle.

Forklar parakrin cellesignalering

Ved parakrin cellesignalering frigiver en celle signalmolekyler, som diffunderer gennem den ekstracellulære væske og påvirker nærliggende målceller; eksempler er vækstfaktorer, histamin og NO.

Forklar Autokrin signalering

Autokrin signalering er hvor en celle udskiller et signalmolekyle, som binder til receptorer på den samme celle eller på nærliggende celler af samme type, så grupper af ens celler kan forstærke hinandens signalering.

Hvad afgør, om et signalmolekyle binder til en receptor på celleoverfladen eller til en intracellulær receptor?

Store eller hydrofile signalmolekyler kan ikke krydse plasmamembranen og binder derfor til receptorer på celleoverfladen, mens små hydrofobe signalmolekyler, fx steroidhormoner, kan krydse membranen og binde til intracellulære receptorer i cytosolen eller cellekernen.

Hvordan kan det samme signalmolekyle give forskellige responser i forskellige målceller?

Det samme signalmolekyle kan give forskellige responser, fordi forskellige målceller kan have forskellige receptorer eller forskellige intracellulære signaleringsveje.

Fordele og ulemper ved endokrin og synapatisk cellesignalering? 

Endokrin signalering kan nå fjerntliggende målceller via blodet, påvirke mange målceller på samme tid og dermed koordinere responser på tværs af kroppen, men er typisk langsommere.

Synaptisk signalering sender hurtigt elektriske signaler over lange afstande langs axonet og frigiver neurotransmittere lokalt ved synapsen, hvilket gør signaleringen hurtig, lokaliseret og specifik, men betyder også, at den kun kan påvirke de celler, som neuronet har forbindelse til.

Hvordan bestemmer ekstracellulære signaler en dyrecelles skæbne, og hvad sker der uden signaler?

Dyreceller modtager forskellige kombinationer af ekstracellulære signaler, som kan få dem til at overleve, vokse og dele sig eller differentiere, mens mangel på overlevelsessignaler fører til apoptose (programmeret celledød).

Hvad er forskellen på hurtige og langsomme responser på ekstracellulære signaler?

Hurtige responser på extracellulære signaler kræver ikke ny proteinsyntese, men sker via ændringer i allerede eksisterende proteiner. Langsomme responser involverer ændringer i genekspression, hvor signalet føres til cellekernen, RNA-transkriptionen ændres, og nye proteiner syntetiseres.

Hvordan fører et ekstracellulært signal til en ændring i cellens adfærd?

Et ekstracellulært signal binder til en receptor, som aktiverer en intracellulær signaleringskaskade, der viderefører, forstærker og fordeler signalet til forskellige effektorproteiner, som ændrer fx cellens metabolisme, bevægelse eller genekspression.

Hvilke funktioner kan intracellulære signaleringsproteiner have i en signaleringskaskade?

• Videreføre signalet: Sender signalet videre fra receptoren.

• Organisere signaleringen: Scaffold-proteiner samler signaleringsproteiner, så signaleringen bliver hurtigere og mere specifik.

• Forstærke signalet: Ét aktiveret protein kan aktivere mange andre proteiner.

• Integrere signaler: Kombinerer signaler fra forskellige signaleringsveje.

• Feedback: Forstærker eller hæmmer tidligere trin i signaleringen.

• Fordele signalet: Sender signalet videre til forskellige effektorproteiner.

Hvad er forskellen på positiv og negativ feedback i en signaleringskaskade?

Ved positiv feedback forstærker et senere trin et tidligere trin og dermed signalet, mens negativ feedback hæmmer et tidligere trin og dermed begrænser signalets styrke eller varighed.

Hvordan kan intracellulære signaleringsproteiner fungere som molekylære switches?

Intracellulære signaleringsproteiner kan fungere som molekylære switches, der tændes som følge af et indkommende signal og derefter fører signalet videre: Ved fosforylering tilføjer kinaser fosfatgrupper til signaleringsproteiner på serine, threonine og tyrosine, mens fosfataser fjerner dem, og GTPaser aktiveres ved binding af GTP og slukkes igen ved hydrolyse af GTP til GDP.

Hvordan reguleres monomere GTPaser af GEF og GAP?

GEF aktiverer en monomer GTPase ved at fremme udskiftningen af GDP med GTP, mens GAP inaktiverer GTPasen ved at stimulere hydrolysen af GTP til GDP.

Hvilke tre hovedtyper af celleoverfladereceptorer findes, og hvordan viderefører de signalet?

Ionkanal-koblede receptorer åbner eller lukker en ionkanal ved binding af et signalmolekyle, hvilket ændrer membranpotentialet; G-protein-koblede receptorer (GPCR’er) aktiverer et trimerisk G-protein, som regulerer et enzym eller en ionkanal og starter en intracellulær signaleringskaskade, mens enzym-koblede receptorer aktiverer enzymaktivitet enten i selve receptoren, fx RTK’er, eller i et associeret enzym.

Hvordan er en GPCR opbygget, og hvad sker der, når en ligand binder?

En GPCR består af én polypeptidkæde, der krydser plasmamembranen syv gange som α-helixer, og når en ligand binder, ændrer receptoren konformation, så dens cytoplasmatiske side kan aktivere et heterotrimerisk G-protein, som viderefører signalet ved at regulere et enzym eller en ionkanal, som kan føre til et intracellulær signaleringskaskade

Hvilke tre kernekomponenter indgår i GPCR-signalering?

GPCR-signalering består af en receptor, et heterotrimerisk G-protein med α-, β- og γ-subunits og en effector, fx et enzym eller en ionkanal, som G-proteinet regulerer for at videreføre signalet.

Hvordan aktiveres og inaktiveres et trimerisk G-protein ved GPCR-signalering?

Et trimerisk G-protein består af α-, β- og γ-underenheder og er inaktivt, når α-underenheden binder GDP. når et signalmolekyle binder til GPCR’en, ændrer receptoren form og får α-underenheden til at frigive GDP og binde GTP, hvorefter α-GTP adskilles fra βγ-komplekset, og begge kan aktivere målproteiner. Til sidst hydrolyserer α-underenheden GTP til GDP og bindes igen til βγ-komplekset, så det inaktive trimeriske G-protein gendannes.

Hvordan dannes og nedbrydes second messenger cAMP?

Når et signalmolekyle binder til en Gs-koblet GPCR, aktiveres Gs-proteinet ved udskiftning af GDP med GTP, hvorefter α-underenheden aktiverer adenylyl cyclase, som danner cAMP fra ATP, og cAMP fungerer som second messenger, indtil det nedbrydes til AMP af phosphodiesterase.

Hvordan aktiverer en GPCR cAMP–protein kinase A (PKA)-signalvejen?

Et signalmolekyle binder til en GPCR, som aktiverer Gs-proteinet; α-underenheden med GTP aktiverer adenylyl cyclase, som danner cAMP fra ATP, hvorefter cAMP aktiverer protein kinase A (PKA), som fosforylerer målproteiner og udløser cellens respons.

Hvordan kan cAMP–PKA-signalvejen aktivere transskription af gener?

cAMP aktiverer PKA, som kan bevæge sig ind i cellekernen og fosforylere transskriptionsregulatorer, der aktiverer transskription af bestemte gener. dermed giver et langsommere og mere langvarigt respons.

Hvad er forskellen på Gs og Gi i GPCR-signalering?

Gs aktiverer adenylyl cyclase og øger dermed dannelsen af cAMP, mens Gi hæmmer adenylyl cyclase og dermed mindsker dannelsen af cAMP.

Hvordan aktiverer en Gq-koblet GPCR inositol-fosfolipid-signalvejen?

En ligand binder til en Gq-koblet GPCR, som aktiverer Gq ved udskiftning af GDP med GTP; Gαq aktiverer phospholipase C (PLC), som spalter PIP₂ til de to second messengers IP₃ og DAG, hvor IP₃ binder til en Ca²⁺-kanal i ER og frigiver Ca²⁺ til cytosolen, hvorefter DAG og Ca²⁺ sammen aktiverer protein kinase C (PKC), som fosforylerer målproteiner og dermed kan ændre cellens aktivitet.

Hvordan fungerer Ca²⁺ og calmodulin i intracellulær signalering?

Ca²⁺ kan også gøre andet. Ca²⁺ binder til calmodulin og ændrer dets form, så Ca²⁺-calmodulin kan binde til og regulere målproteiner, bl.a. Ca²⁺/calmodulin-afhængige proteinkinaser (CaM-kinaser).

Hvad gør NO som signalmolekyle?

Gq-koblet GPCR, som via IP₃ øger Ca²⁺ i cytosolen og aktiverer NO-synthase, der danner NO. NO diffunderer derefter til naboceller og aktiverer guanylyl cyclase, som danner cGMP og medfører afslapning af glatte muskelceller.

Hvad er signalforstærkning?

Signalforstærkning betyder, at ét aktiveret molekyle kan aktivere mange molekyler i de efterfølgende trin i signaleringskaskaden, så et lille signal kan give et stort cellulært respons.

Hvordan kan en celle adaptere til et vedvarende signal?

En celle kan adaptere ved at internalisere eller nedbryde receptorer, inaktivere receptorer, inaktivere signaleringsproteiner eller danne inhibitoriske proteiner, som via negativ feedback hæmmer den videre signalering. Ved GPCR’er kan receptoren fosforyleres af GRK, hvorefter arrestin binder og forhindrer receptoren i at aktivere G-proteinet samt fremmer clathrin-medieret endocytose af receptoren, som derefter kan genbruges fra endosomet eller sendes til lysosomet og nedbrydes.