CH10: Mucosal immune system

The mucosal immune system heeft 6 specifieke taken:

1.       Proactieve bescherming zonder weefselschade

2.       Handhaven van tolerantie (orale tolerantie & microbiota)

3.       Fysieke en chemische barrièrewerking

4.       Bemonstering van antigenen en productie van IgA

5.       Gespecialiseerde immuuncellen

6.       Gecoördineerde bescherming via mucosal homing

Taak 1: Proactieve bescherming zonder weefselschade

o   Beperkt ontsteking: omdat slijmvliezen dun en kwetsbaar zijn, zou een felle ontstekingsreactie het weefsel beschadigen, wat juist een invasie vermakkelijkt → daarom beperkt het mucosal immune system een ontsteking ten koste van alles

o   Proactive readiness: het mucosal immune system is continu actief en paraat (met geactiveerde effectorcellen in het weefsel), ipv. Dat het pas reageert na een infectie

taak 2: Handhaven van tolerantie (orale tolerantie & microbiota)

o   Onderscheid: het immuunsysteem moet ziekeverwekkers uitschakelen, maar tegelijkertijd reactiestegen onschadelijke voedingsstoffen/darmbacteriën voorkomen

o   Treg-cellen: dendritische cellen nemen onschadelijke antigenen op en stimuleren de vorming van Treg-cellen en anti-inflammatory cytokines (f.e. IL-10) om ontstekingsreacties actief te onderdrukken

Taak 3: Fysieke en chemische barrièrewerking

o   Slijmlaag en mucines: goblet-cellen scheiden grote glycoproteins (f.e. MUC2) af die een viskeuze vloeistof vormen die micro-organismen fysiek tegenhoudt

o   Antimicrobiële stoffen: Paneth-cells in de darm en epitheelcellen produceren antimicrobiële stoffen (f.e. lysosyms) die bacteriën doden of afremmen

o   PAMP-herkenning: epitheelcellen herkennen moleculaire patronen van bacteriën via Toll-like receptors en NOD-receptors

taak 4: antigeen-sampling en productie van IgA

o   Antigeen-sampling door M-cellen: gespecialiseerde M-cellen vangen micro-organsimen en antigen op uit het darm lumen à transporteren naar immuuncellen in onderliggende lymfoïde weefsels. (ook dendritische cellen kunnen uitlopers tussen epitheelcellen steken om antigenen op te nemen)

o   Productie IgA: plasmacellen in lamina propria produceren IgA. Dit wordt naar het slijm getransporteerd, waar het pathogenen en toxines neutraliseert zonder complement te activeren of ontsteking te veroorzaken

taak 5: Gespecialiseerde immuuncellen

o   Macrofagen: intestinal macrophages fagocyteren en doden pathogenen effectief, maar scheiden geen inflammatory cytokines uit

o   Intra-epithelial lymphocytes (IELs): voornamelijk CD8+ T-cellen die zich direct tussen de epitheelcellen bevinden om geïnfecteerde cellen snel op te sporten en uit te schakelen

taak 6: Gecoördineerde bescherming via mucosal homing

o   Lymphocytes die in één mucosaal weefsel (f.e. de darm) geactiveerd worden, express specifieke homing-receptoren (f.e. CCR9)

»»   daardoor kunnen ze via de bloedbaan terugkeren naar álle mucosale weefsels in het lichaam om zo gecoördineerde bescherming te beiden

Immune response to respiratory viruses

1. Virus infecteerd epitheelcellen in respiratory tract

2. de cel raakt gestrest → stimuleert de afgifte van pro-inflammatory cytokinen en interferonen (I & III)

3. De dendritische cellen in dat gebied nemen de antigenen (of geïnfecteerde epitheelcellen) en brengen deze naar de dichtstbijzijnde lymph node

4. Hier wordt het antigen gepresenteerd aan naive B- en T-cellen → activatie systeem (cytotoxische T-cellen)

5. De CTLs (CD8+) reizen naar het weefsel van de luchtwegen en lyseren de geïnfecteerde epitheelcellen

6. B cellen rijpen uit tot plasmacellen, die virusspecifieke neutraliserende antilichamen afscheiden

Waarom is de respiratoy system een makkelijke mucosal immunity?

• Respiratory system is quite an easy mucosal immunity, because you don’t have a commensal bacteria that you have to really be tolerant to

• Often it’s a virus infection, where you can induce an immune response

GALT

• het grootste en meest complexe onderdeel van het mucosal immune system

• moeilijke balans: het effectief opruimen van ziekteverwekkers + tegelijkertijd tolerantie behoudt voor voedingsstoffen en miljarden darmbacteriën

• 2 main goals

1. Clearance of pathogens

2. Maintenance of homeostasis

   → Any damage to the mucosal tissue will make it possible that more and more pathogen can get into the system
   → geen cytotoxic killing response, omdat dit het epitheel beschadigd, dus meer gefocust op antibody response

• 2 lagen: Mucus en Epithelial cells & tight junctions

laag 1: Mucus

bevat Goblet cells, die MUC2 afscheiden → vormt mucuslaag op epitheelcellen

• voorkomt dat micro-organismen direct in contact komen met de epitheelcellen

laag 2: epithelial cells and tight junctions

Intestinal Epithelial cells (IECs):

• physical barrier

• cells that can recognize PAMPs (via PRRs) and signal “danger”  (Paneth cells)

Lamina propria (/effector compartment)

• (onder epitheel)

• Filled with immune cells (f.e. DCs and macrophages)

• In case of infections, there are also neutrophils coming here

Lymphoid follicles - Peyer’s patches (/inductive)

• bevat M cellen

• hier komen de antigenen direct in aanraking met de aanwezige DC’s, B- en T-cellen

• vorming germinal centres: switchen (van IgM) naar IgA

Het darmeptheel vormt een fysieke en chemische barrière met gespecialiseerde cellen

1. M-cellen: liggen in het epitheel boven Peyerse platen en missen mucuslaag. Ze vangen bacteriën en antigenen uit het darmlumen op en transporteren deze naar onderliggende pockets waar dendritische cellen en lymfocyten klaarstaan

2. Goblet cellen: scheiden MUC2 uit → mucuslaag

3. Paneth cellen: scheiden α-defensines en lysozym af om darmstamcellen te beschermen en de samenstelling van de microbiota te beheersen

4. Dendritische cellen: Ontvangen antigenen via M-cellen of kunnen hun uitlopers direct tussen de epitheelcellen door steken om antigenen te vangen
   
   

hoe M-cellen in de Peyerse platen antigeen transporteren om een gerichte antilichaamrespons op te starten zonder de kwetsbare darmbarrière te beschadigen

• The M cells do not produce mucus and do not have lysosomes (vesicles with enzymes) à prevents the M-cells from breaking down the material that they take up

• The mucosal immunity focuses on B-cell responses.

  • Thus, we don’t want to generate a lot of cytotoxic response, because that will destroy the epithelia (because they would kill the infected epithelial cells)

  • We do want to produce a lot of antibody (IgA & IgM) that can bind to toxins

• B cells do not need peptides, but need the native form of the proteins to get activated à the M bring the intact antigens to the B-cells in the Payer’s patch  

• Once the B- and T-cells are activated in the Payers patch, they will (after circulation) end up in the mucosal area (homing)

  • Here the B-cells mature to plasma cells and excrete IgA

Intraepithelial lymphocytes (IELs)

-          Specialized population of T cells that form the first defence line of the gut epithelia

-          In between the epithelia

-          Mostly CD8+

-          Do not work as cytotoxic as the normal CD8 T cells in f.e. spleen, but they are producing anti-inflammatory cytokines

systemic vs gut immunity

Systemic immunity is highly pro-inflammatory

• o   Lot of cytokine production

  o   Neutrophils and other innate cells

  o   Swelling

Gut immunity limits inflammation at all cost

• o   Dimeric IgA antibodies; can be easily transferred via the epithelium → can bind the bacteria before they can induce any immune response here

  o   T_reg cells: production of suppressive immune responses

  o   Biasing the response to the IgA immune response

IgA

• hallmark van GALT

• least inflammatory, doesn’t activate complement, but neutralizes toxins

• Removes microbes before they reach LP

oral tolerance in gut

1. protein in de instestines worden door m-cellen getransporteerd naar dendritisiche cellen in lamina propria

2. deze dc’s reizen naar mesenteric lymph nodes

3. hier presenteren ze de proteins aan naive T-cells

Ø  Everything is silent & healthy → dendritic cells induce some T cells to not do anything → become Treg cells → produce a lot of IL-10 and macrophages

Bij invasieve micro-organismen rijpen de dendritische cellen wél uit en expresseren ze sterke co-stimulerende moleculen en pro-inflammatoire cytokinen (zoals IL-12) → Dit stimuleert de differentiatie van naïeve T-cellen tot effector Th1-, Th17- of Th2-cellen

allergie

de oral tolerance in gut faalt

• kan bijv komen wanneer epitheel onder stress staat

Th2 response ipv. Treg response → schedit IL4 en IL13 uit -→ productie van IgE antibodies

De IgE’s binden zich aan mast cells in het weefsel → realease of a lot of histamines

allergy hypothesis

• Somewhere in your childhood, you got a scratch on your skin.  F.e. when there is some small rest of peanut, intact peanut proteins can be taken together with some pathogenic bacteria → induction to a systemic immune response to these peanut proteins.

• When you then eat peanuts, there will be some proteins that are not digested.

• Omdat het lichaam via de huid al IgE-antilichamen tegen pinda-eiwit heeft opgebouwd, binden deze onverteerde eiwitten direct aan het IgE op de mestcellen

• Dit leidt tot een snelle degranulatie van de mestcellen en een massale afgifte van histamine, wat de acute allergische reactie veroorzaakt

Oral tolerance

the phenomenom that a person’s immune system does not usually make antibodies to ‘foreign’ antigens in food