Analogue de l'acide folique

Analogues de l'acide folique (méthotrexate, pemetrexed) — Chimie thérapeutique ?

Classe : analogues de l'acide folique = antimétabolites ATC : L01BA (dans L01B)

Méthotrexate → segment-clé DCI « -trexate »

Pemetrexed → segment-clé DCI « -trexed » (inhibiteurs de la thymidylate synthétase)

Analogues de l'acide folique (méthotrexate, pemetrexed) — Pharmacologie ?

CIBLES

• Méthotrexate : inhibe la DHFR

• Pemetrexed : antifolate MULTICIBLE → TS, DHFR, GARFT

• → Arrêt de la synthèse de thymidine et de purines → arrêt synthèse ADN

• Agissent surtout en phase S

ENTRÉE ET ACTIVATION

• Entrée par le transport actif des folates réduits

• Polyglutamation (folyl-polyglutamate synthétase) → demi-vie intracellulaire ↑ et inhibition plus puissante → temps- et concentration-dépendante, surtout dans les cellules tumorales

MÉTHOTREXATE (PK)

• Absorption VO en 1 à 5 h

• Demi-vie : 20 h

• Passe peu la BHE

RÉSISTANCES

• ↓ transport intracellulaire

• ↓ affinité de la DHFR

• Surproduction de DHFR

• ↓ polyglutamation

Analogues de l'acide folique (méthotrexate, pemetrexed) — Indications + exemples ?

MÉTHOTREXATE

• IV : ostéosarcome, lymphome cérébral, métastases cérébrales

• Intrathécale : leucémies (systématique dans les LAL), lymphome cérébral, méningite carcinomateuse (cancer du sein)

• VO : traitement d'entretien des LAL de l'enfant

PEMETREXED

• CBNPC à prédominance non épidermoïde

• Mésothéliome pleural malin

• Association possible avec le cisplatine (cancer bronchique)

Analogues de l'acide folique (méthotrexate, pemetrexed) — Voie d'administration ?

Méthotrexate :

• Voie orale

• Voie intraveineuse

• Voie intrathécale

Pemetrexed :

• Voie non précisée dans la fiche

Analogues de l'acide folique (méthotrexate, pemetrexed) — Effets indésirables ?

MÉTHOTREXATE

• Toxicité hématologique

• Toxicité rénale à fortes doses → prévention : hydratation ALCALINE avant la perfusion

• Éventuellement : alopécie partielle, nausées, vomissements, érythème, conjonctivite

• Toxicité pulmonaire : rare mais grave → contre-indique le traitement À VIE

PEMETREXED

• Toxicité hématologique et cutanée surtout

• Toxicités majorées par un déficit en folates et en vitamine B12 #

Méthotrexate

Pemetrexed