Patterns of inheritance

gen

• een determinant of co-determinant van een kenmerk dat overgeërfd wordt

• een functionele eenheid van DNA

locus

een unieke chromosomale locatie, dewelke de positie van een gen of DNA sequentie aangeeft

allelen

alternatieve versies van een gen of locus (bv A en a)

genotype

genetische samenstelling of de lijst van allelen op 1 bepaalde locus of een aantal loci van een individu: homozygoot, heterozygoot, hemizygoot

fenotype

de waargenomen eigenschap bij een organisme

Mendeliaanse kenmerken

genotype op 1 locus is voldoende en noodzakelijk voor de expressie van het kenmerk

= monogenic

→ Online Mendelian Inheritance in Man database

→ vaak eiwitcoderende sequenties

susceptibility genes

een genvariant die susceptibiliteit voor het fenotype bevat

bij dichotome kenmerken

QTL

quantative trait loci

bij ctu kenmerk

complex kenmerk

omgevingsfactoren en genen, multifactoriele oorzaak bepaald kenmerk

autosomale dominant

• heterozygote drager krijgt fenotype

• kenmerk in elke generatie

• minstens 1 aangepaste ouder

• man en vrouw evenveel kans

• niet-aangetaste ouder dragen aandoening niet over

autosomaal recessief

• heterozygoot → geen aandoening uiting in het fenotype

• vaak ouders asymptomatische dragers

• ¼ herhalingsrisico

• meestal is de broer of zus als meerdere mensen ook met aandoning

• mannen en vrouwen gelijke kans

X-gebonden dominant

• consistent tot expressie in vrouw

• vrouwen zijn ziek bij 50/50 mutant-gezond, maar minder dan bij man

• als 100% van de cellen normaal zijn, blijft de vrouw ook gezond

• vaders geven enkel door aan dochter

• meer vrouwen dan mannen ziek

X-gebonden recessief

• komt niet tot expressie in vrouwelijke drager

• bij 50/50 gezonde vrouw

• manifesting heterozygote: vanaf bep hoeveelheid cellen die mutante x tot expressie brengt, ga je toch symptomen krijgen

• vooral aangetaste man met asymptotische drager moeder

• vaders geven enkel door aan dochters!!

lyonizatie

X-inactivatie, epigenetisch, erfelijk op dochtercel, niet op kind

→ vroege embryonale ontwikkeling → klonale expansie

→ Barr lichaampje (kan ook bij man met veel X) → exact 1 X actief in de cel

→ mozaïek

→ skewing: niet altijd 50/50 m en p X

→ DNA methyltransferase 1 kiest X →X-inactivatiecentrum op Xp13 → niet-coderend RNA X-inactivatie specifiek transcript komt tot expressie in het inactieve X → rekrutatie bv PRC1-Polyvomb complexen

→ 15% genen op X worden niet geactiveerd

fenocopy

niet het genotype, maar wel het fenotype door omgevingsfactoren

mitochondriale overerving

• aangetaste moeder/ de novo mutatie

• beide geslachten vatbaar

• variabel

bias ascertainment

foute steekproef die niet representatief is voor de populatie

heterogeniteit

variabele expressie

• verschillende graden of verschillende kenmerken van de aandoening bij aangetaste personen

• geassocieerd met dominante kenmerken

• andere genen op andere loci, omgeving, toeval

• penetrantie = probabiliteit dat iemand met genotype ook het fenotype ontwikkelt → non-penetrants

  • late-onset ziektes

premutatie

bovenste limiet normale range → net zelf geen ziekte

anticipatie

de ziekte ontwikkelt zich op een steeds vroegere leeftijd/ neemt een meer ernstige vorm aan in opeenvolgende generaties

metabolische interventie

imprinting

enkel p of m allel tot expressie → modificaties eventueel bij doorgeven naar gameten

• binding CTCF op ICR maternaal = insulator → zorgt ervoor dat enkel downstream tot expressie komt dus H19 wel en IGF2 niet

• paternale methylatie ICR regelt concurrentie voor enhancer → H19 niet tot expressie komt, IGF2 wel

reden?

• selfish gene theory

• p → wil dat bevruchting lukt, ten koste van de latere potentiële nakomelingen van andere man

  • 2x paternale genoom (2 sperma in 1 eicel, endomitose met 1 spermacel) →complete hydatitidiform moles → gezwollen van placenta door afwezigheid foetale vasculatuur die vocht opnemen uit m circulatie

• m → gelijkheid voor al haar nakomelingen, wil nog bevrucht kunnen worden

Prader-Willi vs Angelman

• Prader-Willi → obesitas, klein, retardatie, etc

  • mutatie op paternaal allel

  • deleletie op paterneel allel

  • UPD m

    • uniparatale desomie → blauwe golf niet tot expressie

  • imprinting defect (m deel)

• Angelman syndroom → vrolijk, klein, retardatie

  • mutatie op m allel

  • deletie → functie UBE3A verlies en p niet tot expressie

  • p UDP

  • imprinting defect

Beckwith-Wiedemann syndrome

• 2x p (UPD) → 2x IGFP en CDKN1C → overgroei

mozaïcisme

• postzygotische mutatie

• twee of meer verschillende cellijnen afgeleid van eenzelfde mutatie

• somatisch

• gonodaal → doorgeven aan nakomelingen

• gonosomaal: somatisch + gonodaal

• revertant → terugmutatie naar normaal → groeivoordeel tov mutatie

• overleven met normaal lethale ziektes soms

• soms in irrelevante delen mutatie, vooral gedetecteerd als wel problematisch

• maar deel cellen vormen epiblast

chimeras

fusie 2 zygoten die 1 embryo vormen

4 allelen voor 1 chromosoom

detectie mozaïcisme

polygen theorie

• genetische bepaling kwantitatieve eigenschappen

• Fisher → kenmerken met veel onafh Mendeliaanse factoren tezamen kunnen continue aard weergeven

• DS Falconer → ook ditochome niet-Mendeliaanse karakters

• hoemeer loci, hoe meer Gauss curve

• geen 1 op 1 relatie genotype-fenotype

regressie naar het gemiddelde van een kenmerk

• gemiddelde waarde nakomelingen ligt halverwegen tussen waarde moeder en populatiegemiddelde

• beide richtingen: waarde moeder ligt halverwegen tussen waarde nakomelingen en populatiegemiddelde

  • voorwaarden: random mating (anders eerder naar waarde moeder) en geen dominantie (anders eerder naar populatiegemiddelde)

heritabiliteit

aandeel van biologische variantie van een fenotype in een populatie in welbepaalde omstandigheden ten gevolgen van genotypevariantie in populatie

→ h² = Vg/Vp

variantie in fenotype: Vp = Vgenotype + Venvironment

Vg = Vadditieve + Vdominatieve +Vinteractieve genetische effecten

→ vaak krijgen we van ouders zowel genen als omgeving

→ geen fixe eigenschap, specifiek voor bepaalde populatie op bepaald moment

=/= mode of inheritance