Evidence-Based Treatments for Couples with Unexplained Infertility: A Comprehensive Guide for Students

Definição e Epidemiologia

• A infertilidade inexplicada é um diagnóstico desafiador na medicina reprodutiva.

• Aproximadamente 30% dos casais com dificuldades para conceber recebem o diagnóstico de infertilidade inexplicada após avaliação padrão.

• Critérios diagnósticos:

  • Pelo menos uma trompa de Falópio patente (verificada por histerossalpingografia ou laparoscopia).

  • Documentação clara de ovulação na parceira feminina (dosagens hormonais seriadas, ultrassonografia transvaginal, monitorização ovulatória).

  • Análise seminal do parceiro masculino com número adequado de espermatozoides móveis para fertilização natural.

Critérios Diagnósticos (Alerta de Pegadinha):

• Não é necessário que TODAS as trompas estejam patentes, apenas uma é suficiente.

• A análise seminal deve mostrar contagem total de espermatozoides móveis superior a 5 milhões.

Fisiopatologia e Mecanismo de Ação dos Tratamentos

• O tratamento da infertilidade inexplicada é empírico, visando otimizar as condições para fertilização natural.

• Estratégias principais:

  • Estimulação ovariana (OS): Induz o desenvolvimento de múltiplos folículos maduros em um ciclo, aumentando o número de óvulos disponíveis para fertilização.

    • Estimulação ovariana refere-se ao tratamento farmacológico com intenção de induzir desenvolvimento de múltiplos folículos ovarianos maduros, sendo o termo preferido para o que anteriormente era chamado de "superovulação", "hiperestimulação ovariana" ou "hiperestimulação ovariana controlada".

  • Inseminação intrauterina (IUI): Posiciona um maior número de espermatozoides móveis diretamente no útero, próximos ao local de fertilização, no momento da ovulação.

• A combinação OS-IUI maximiza as chances de concepção ao otimizar o número de óvulos e a concentração de espermatozoides.

Mnemônico: Componentes da Avaliação

• Mnemônico "TOE":

  • Trompa patente (pelo menos uma)

  • Ovulação documentada

  • Espermatozoides adequados (>5 milhões móveis)

Limitações da Literatura: Dificuldade em Estudar Infertilidade Inexplicada

• Desafios metodológicos:

  • Ausência de grupos controle não tratados ou placebo: Dificuldade ética devido à taxa de gravidez espontânea em casais com infertilidade inexplicada.

  • Muitos estudos comparam tratamentos ativos entre si, sem estabelecer se são superiores à observação expectante.

Alerta de Pegadinha: Taxa de Gravidez Espontânea

• A infertilidade inexplicada tem uma taxa considerável de gravidez espontânea.

• É essencial comparar tratamentos com a conduta expectante.

Heterogeneidade nas Definições e Populações

• Variabilidade na definição de infertilidade inexplicada entre estudos.

• Alguns incluem pacientes com endometriose em estágios iniciais ou fator masculino leve.

• Duração da infertilidade no momento da entrada no estudo varia, o que é problemático devido à correlação entre duração e resultados do tratamento.

Problemas com Desfechos e Poder Estatístico

• Muitas investigações são inadequadamente dimensionadas (underpowered).

• Alguns estudos relatam desfechos substitutos como gravidez clínica ou em andamento, em vez da taxa de nascidos vivos.

Mnemônico: Limitações dos Estudos

• Mnemônico "PODER":

  • Placebo ausente (falta de controles não tratados)

  • Outcomes substitutos (desfechos não ideais)

  • Definições variáveis de infertilidade inexplicada

  • Estudos pequenos (underpowered)

  • Relatórios incompletos de efeitos adversos

Diferenças Geográficas e Modelos Prognósticos

• Diferenças entre estudos americanos e europeus.

• Estudos europeus categorizam casais com base no prognóstico de gravidez não assistida usando o modelo de predição de Hunault.

• Estudos americanos geralmente não estratificam pacientes por prognóstico, tornando comparações problemáticas.

Metodologia do Guideline: Avaliação das Evidências

• Sistema de Classificação da Qualidade das Evidências da ASRM:

  • Evidências de Alta Qualidade:

    • População-alvo claramente identificada, tamanho amostral suficiente, descrição clara do desenho do estudo, controles apropriados, resultados generalizáveis, conclusões definitivas e risco mínimo de viés.

    • Baseadas em revisões sistemáticas bem desenhadas ou meta-análises de ensaios clínicos randomizados controlados (ECRs).

  • Evidências de Qualidade Intermediária:

    • População-alvo identificada, tamanho amostral suficiente mas que poderia se beneficiar de estudos maiores, grupo controle identificado, resultados razoavelmente consistentes, conclusões razoavelmente definitivas e baixo risco de viés.

    • Baseadas principalmente em pequenos ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas ou meta-análises de uma combinação de ECRs, ensaios controlados sem randomização e estudos de coorte.

  • Evidências de Baixa Qualidade:

    • Tamanho amostral insuficiente, discrepâncias entre dados relatados, erros no desenho ou análise do estudo, informações significativas ausentes, resultados pouco claros ou inconsistentes, e alto risco de viés devido a múltiplas falhas.

Dica de Prova: Sistema de Graduação

• Memorizar a tabela de graduação de evidências.

Força das Recomendações

• Recomendações Fortes:

  • Alto grau de confiança de que a recomendação reflete a melhor abordagem prática, baseada em evidências consistentes de alta qualidade, consideração de que o benefício supera os riscos potenciais, e consenso do grupo de especialistas.

• Recomendações Moderadas:

  • Grau moderado de confiança, baseadas em evidências limitadas de alta qualidade ou mistura de evidências de alta e qualidade intermediária, ou corpo consistente de evidências principalmente de qualidade intermediária.

• Recomendações Fracas/Condicionais:

  • Baixo grau de confiança, com evidências de baixa qualidade ou insuficientes para avaliar a verdadeira medida do efeito, capacidade limitada para avaliar benefício versus risco da intervenção, e incapacidade do grupo de especialistas de chegar a um consenso baseado em evidências.

• Nenhuma Recomendação:

  • Evidências disponíveis insuficientes, falta de confiança ou consenso para fornecer uma recomendação para a prática clínica.

Tratamentos Específicos: Análise Detalhada das Evidências

Inseminação Intrauterina em Ciclo Natural

• Racional Teórico e Prática Clínica:

  • A IUI é frequentemente considerada tratamento de primeira linha para casais com infertilidade inexplicada ou fator masculino leve.

  • Pode ser realizada em ciclo ovulatório natural ou combinada com estimulação ovariana.

  • O conceito é aumentar o número de espermatozoides que alcançam as trompas de Falópio.

• Evidências Científicas Robustas:

  • O guideline inclui evidências sobre IUI natural: sete ensaios clínicos randomizados, um estudo de custo-efetividade e seis estudos de coorte.

  • Um ECR de alta qualidade envolvendo 580 casais não mostrou superioridade da IUI isolada sobre a conduta expectante (23% vs 17%, p=0,16).

• Análise Comparativa com Outros Tratamentos:

  • Análise post-hoc per protocolo não demonstrou melhoria com IUI em ciclo natural (nascido vivo odds ratio ajustado 1,25, IC 95% 0,71-2,18, p=0,44).

  • IUI não é custo-efetiva comparada à conduta expectante.

  • Outro ECR de alta qualidade mostrou taxas de gravidez clínica mais altas com IUI isolada comparada à inseminação intracervical (ICI), mas as taxas de nascidos vivos não foram significativamente diferentes entre os dois tratamentos (12,8% versus 7,7% ao longo de quatro ciclos de tratamento, p=0,09).

• Superioridade da Estimulação Ovariana:

  • A maioria dos estudos concluiu que a estimulação ovariana combinada com IUI está associada a taxas de gravidez clínica mais altas que IUI isolada.

  • Um grande estudo de coorte retrospectivo descobriu que, comparado à IUI em ciclo natural (taxa de nascidos vivos 6,2%), as taxas de nascidos vivos ajustadas foram significativamente mais altas com estimulação ovariana usando citrato de clomifeno com IUI (8,9%, RR 1,4, IC 95% 1,2-1,6), letrozol com IUI (9,4%, RR 1,5, IC 95% 1,3-1,7), e gonadotrofinas com IUI (9,5%, RR 1,5, IC 95% 1,3-1,8).

Números Essenciais para Memorizar

• IUI Natural: 6,2% (referência)

• Clomifeno + IUI: 8,9% (RR 1,4)

• Letrozol + IUI: 9,4% (RR 1,5)

• Gonadotrofinas + IUI: 9,5% (RR 1,5)

• Recomendação Final e Força da Evidência:

  • Não é recomendado realizar IUI em ciclos naturais para tratamento de infertilidade inexplicada.

Mnemônico: IUI Natural

• "NATURAL = NÃO"

  • Não superior à conduta expectante

  • Apenas 6,2% de taxa de nascidos vivos

  • Tratamento não custo-efetivo

  • Utilidade questionável

  • Recomendação: NÃO fazer

  • Alternativas são melhores

  • Lógica: estimulação é superior

Citrato de Clomifeno com Relação Sexual Programada

• Mecanismo de Ação e Fundamento Teórico:

  • O citrato de clomifeno é um modulador seletivo do receptor de estrogênio oral que aumenta a secreção de FSH e LH.

  • A indução de múltiplos folículos pode aumentar as chances de fertilização.

• Base de Evidências Científicas:

  • A maioria das investigações não demonstrou diferença nos desfechos de gravidez comparando clomifeno versus placebo com relação sexual programada ou clomifeno versus conduta expectante.

  • Em um ECR de alta qualidade de 2008, o odds ratio ajustado para nascido vivo para estimulação ovariana com clomifeno com relação sexual programada comparado à conduta expectante foi 0,80 (0,45-1,42), p=0,45.

• Estudos Históricos e Limitações:

  • Um ECR de baixa qualidade sugeriu taxas de gravidez mais altas com clomifeno e relação sexual programada, mas essas diferenças não foram estatisticamente significativas (10/76 versus 4/72 ao longo de 4 ciclos de tratamento; clomifeno versus placebo, respectivamente, p=0,16).

• Comparação com Letrozol:

  • Um ECR comparando clomifeno versus letrozol com relação sexual programada determinou nenhuma diferença na taxa de gravidez clínica ou risco de gravidez de gestação múltipla.

• Recomendação Baseada em Evidências:

  • Não é recomendado usar citrato de clomifeno com relação sexual programada como tratamento para infertilidade inexplicada, pois não é mais eficaz que conduta expectante.

Inibidores de Aromatase com Relação Sexual Programada

• Farmacologia e Mecanismo de Ação:

  • Os inibidores de aromatase inibem a enzima aromatase, diminuindo os níveis séricos de estrogênio, o que causa um aumento na liberação de FSH e LH.

  • Letrozol é comumente usado off-label para indução de ovulação.

• Considerações de Segurança Importantes:

  • Letrozol NÃO é aprovado pelo FDA para tratamento de infertilidade - é uso off-label.

• Evidências Científicas Disponíveis:

  • Em um ECR de alta qualidade, a taxa de gravidez clínica não foi diferente entre ciclos de letrozol com relação sexual programada versus controles pareados por idade medicamente não assistidos que conceberam (11,1% versus 7,0%, respectivamente, p=NS).

• Análise de Dose-Resposta:

  • As taxas de gravidez foram equivalentes através de doses de letrozol variando de 2,5 a 7,5 mg.

• Recomendação Baseada em Evidências:

  • Não é recomendado usar letrozol com relação sexual programada como tratamento para infertilidade inexplicada, pois não é mais eficaz que conduta expectante.

Gonadotrofinas com Relação Sexual Programada

• Farmacologia e Potência Terapêutica:

  • As gonadotrofinas FSH e LH regulam o desenvolvimento folicular e secreção hormonal.

  • Estimulação ovariana com gonadotrofinas é considerada tratamento mais agressivo.

• Base de Evidências e Limitações dos Estudos:

  • A maioria dos ensaios não compara diretamente tratamento com gonadotrofinas com relação sexual programada versus conduta expectante.

• Dados Conflitantes sobre Eficácia:

  • Há dados conflitantes sobre taxas de gravidez quando comparando IUI com gonadotrofinas de baixa dose (<150 UI) a gonadotrofinas de baixa dose com relação sexual programada.

• Riscos Significativos de Gestação Múltipla:

  • Gonadotrofinas de dose convencional (≥150 UI) com relação sexual programada não foram associadas a taxas de gravidez mais altas comparadas a agentes orais em uma revisão sistemática.

Números Críticos para Memorizar

• Taxa de Gravidez Múltipla com Gonadotrofinas:

  • Gonadotrofinas + ICI: ≥20% de nascidos vivos foram gestações múltiplas

  • Gonadotrofinas + IUI: 6,5% a 22% de taxa de gravidez múltipla

• Recomendação Final

  • Não é recomendado usar gonadotrofinas com relação sexual programada no tratamento de infertilidade inexplicada.

Tratamentos Recomendados: O Que Realmente Funciona

Citrato de Clomifeno com Inseminação Intrauterina (IUI)

• Fundamento Científico e Prática Clínica:

  • A estimulação ovariana com IUI é um pilar do tratamento de fertilidade.

• Evidências Robustas de Eficácia:

  • Um ensaio recente de 201 casais com infertilidade inexplicada tratados com clomifeno e IUI ao longo de 3 ciclos de tratamento determinou uma taxa de nascidos vivos significativamente aumentada comparado à conduta expectante (31% versus 9% respectivamente, p=0,0003).

• Comparações com Outros Tratamentos

  • Um ECR de qualidade intermediária demonstrou similarmente taxa de gravidez mais alta em ciclos clomifeno-IUI entre pacientes com infertilidade inexplicada comparado a ciclos não tratados (9,7% versus 3,3%, respectivamente, p=0,049).

• Comparações com Gonadotrofinas

  • Um ECR recente de alta qualidade demonstrou taxas de gravidez em andamento similares após até 4 ciclos de FSH de baixa dose com IUI versus clomifeno com IUI (31% versus 26%, FSH versus clomifeno, respectivamente, p=NS).

• Análise de Custo-Benefício

  • Dois estudos de coorte de baixa qualidade demonstraram taxas de gravidez mais altas em ciclos de gonadotrofinas de dose convencional com IUI compararado à IUI em ciclo natural ou gonadotrofinas com relação sexual programada.

• Recomendação Forte Baseada em Evidências

  • É recomendado usar citrato de clomifeno com IUI no tratamento de casais com infertilidade inexplicada.

• Inibidores de Aromatase com Inseminação Intrauterina (IUI)

Evolução na Prática Clínica

*   Mais recentemente, inibidores de aromatase entraram na prática clínica como método alternativo de OS. Entretanto, não está claro se inibidores de aromatase com IUI são uma forma eficaz de tratamento.

• Evidências de Eficácia Comparada

  • Foi demonstrado que Citrato de Clomifeno proporcionou melhor proveito à pacientes com infertilidade inexplicada.

• Estudo de Coorte Massivo

  • Um estudo de coorte retrospectivo recente incluiu números maiores de ciclos naturais (n=6.746), ciclos de clomifeno (n=3.205), ciclos estimulados com letrozol (n=1.989), e ciclos estimulados com gonadotrofinas (n=2.579).

• Meta-análises e Revisões Sistemáticas Não houve diferenças em gravidez, aborto, taxas de gravidez múltipla, eventos adversos, número de folículos dominantes (>18 mm), ou espessura endometrial. As taxas de gravidez clínica não foram significativamente diferentes no geral entre letrozol (199/809 [24,5%]) e clomifeno (201/967 [20,8%], RR 1,26, IC 95% 0,89-1,80, p=0,20). Comparação com Gonadotrofinas

  • Em dois estudos comparando letrozol a gonadotrofinas injetáveis, as taxas de gravidez foram comparáveis
    Recomendação Forte

  • Há evidência forte de que não há diferença significativa nas taxas de gravidez ou taxa de gravidez de gestação múltipla após letrozol com IUI comparado ao citrato de clomifeno. Ambos são superiores à conduta expectante e IUI em ciclo natural.'
    É recomendado que tratamentos com letrozol com IUI sejam considerados como regime alternativo para casais com infertilidade inexplicada, pois estudos até o momento sugerem eficácia similar. Note que letrozol não é aprovado pelo FDA para tratamento de infertilidade inexplicada, mas é considerado uma opção eficaz e bem tolerada.

Paradigmas de Tratamento e Estratégias Clínicas

Timing da Inseminação Intrauterina

• O timing adequado da IUI é crucial para maximizar as chances de fertilização. A janela de fertilização é relativamente estreita, e a sincronização entre a ovulação e a inseminação pode significativamente impactar os resultados do tratamento.

Fertilização In Vitro e Paradigmas de Tratamento

• A FIV representa o tratamento mais eficaz para infertilidade inexplicada, mas também o mais invasivo e custoso. O paradigma atual recomenda uma abordagem sequencial que equilibra eficácia, custos e riscos.

Recursos para Memorização e Estudo

Mnemônicos Essenciais

• Para Tratamentos NÃO Recomendados: "CICLO INÚTIL"

• Para Tratamentos RECOMENDADOS: "CLI-MAX"

Números Críticos para Decorar

Taxa de Nascidos Vivos:

• Natural 6.2%

• Clomifeno + IUI 8.9%

• Letrozol + IUI 9.4%

• Gonado + IUI 9.5%
  Taxa de Gravidez Multipla:

• Natural 0.7%

• Clomifeno + IUI: 4.6%

• Letrozol + IUI: 1.3%

• Gonado+IUI: 3.9

Pegadinhas Mais Comuns em provas

• IUI Natural vs. Expectante

• Clomifeno em Ovulatorias vs. Anovulatorias

• Aprovação do FDA para Letrozol

• Doses de Gonadotrofinas

• Timing da IUI

Conclusões e Pontos-Chave para Prova

• O tratamento da infertilidade inexplicada é empírico

• Para a maioria dos casais, a melhor terapia inicial é um curso de 3-4 ciclos de estimulação ovariana com medicamentos orais e inseminação intrauterina
  30% dos casais inférteis têm infertilidade inexplicada

Força das Evidências - Resumo Final

Evidência Grau A ( Alta Confiança
* Clomifeno + IUI superior à expectante
* Letrozol + IUI superior à expectante
* IUI natural não superior à expectante
Evidência Grau B (Confiança Moderada
* Clomifeno + relação não superior à expectante
* Letrozol + relação não superior à expectante
* Gonadotrofinas + relação não recomendadas
Lembrem-se em medicina reprodutiva, nem sempre,