Farmacocinética

Farmacocinética

A farmacocinética estuda o que acontece com o fármaco dentro do organismo e abrange quatro etapas principais:

1. Absorção: Processo pelo qual um fármaco é transferido do local de administração para a corrente sanguínea.

   • Influenciada por fatores como a solubilidade do fármaco, a forma farmacêutica e as características do trato gastrointestinal.

   • Vias de administração:

     • Oral: mais usada, garantias de biodisponibilidade, mas sofre efeito de primeira passagem pelo fígado.

     • Intravenosa: não tem processo de absorção.

     • Intramuscular: risco de irritabilidade.

     • Subcutânea, Retal, Sublingual, Dermínica e Inalatória: variam em absorção e características.

2. Distribuição: Refere-se ao processo pelo qual o fármaco se dispersa pelo organismo após a absorção.

   • Afetada por fatores como:

     • Ligação às proteínas plasmáticas (ex: albumina).

     • Fluxo sanguíneo para os tecidos.

     • Permeabilidade das membranas celulares.

   • Importante considerar a interação medicamentosa e o impacto na farmacodinâmica.

3. Biotransformação: Processo pelo qual o organismo converte um fármaco em metabolitos.

   • Realizada principalmente no fígado através do sistema do citocromo P450.

   • Dois tipos de reações:

     • Tipo I: Alteração de grupos funcionais para exposição.

     • Tipo II: Conjugação com grupos funcionais expostos.

   • Influenciada por fatores genéticos (farmacogenética).

4. Excreção: Processo pelo qual o fármaco é eliminado do organismo.

   • Realizada principalmente a nível renal.

   • Importante considerar a reabsorção e secreção durante este processo.

   • A capacidade renal diminui com a idade, afetando a excreção.

Farmacocinetica - o que acontece ao fármaco dentro do organismo e abrange quatro etapas principais: absorção, distribuição, biotransformação e excreção, cada uma desempenhando um papel crucial na eficácia e segurança do tratamento.

Farmacodinamica: dinamismo da droga

Influencia dos genes na biotransformação: Farmacogenetica

• Nem todos os fármacos são medicamentos: É necessário modificá-los no organismo para que cheguem à biofase, o alvo desejado.

• Aplicação: Pode ser sistêmica ou local (artopica); nem sempre a biofase está disponível para o fármaco.

  • É administrada uma dose capaz de exercer o efeito de forma sistêmica.

Janela Terapêutica

• Conceito: A janela terapêutica é definida como a concentração mínima que provoca efeito e a concentração mínima que causa efeitos tóxicos.

• Uma concentração plasmática adequada leva a uma terapia ótima.

Dinâmica do Fármaco

• O fármaco entra, parte é distribuída, outra parte é transformada e outra é excretada: esse é um processo dinâmico.

  • Gráfico: No início, a entrada do fármaco é maior que a saída; em B, ocorre o equilíbrio.

• Diminuição das funções fisiológicas: A diminuição das funções orgânicas com a idade exige ajustes nas doses de fármacos ao longo do tempo.

Travessia dos Fármacos na Membrana Biológica

• Os mecanismos mais importantes para a travessia das membranas são a difusão passiva e o transporte mediado.

Difusão Passiva

• Mecanismo: A difusão passiva ocorre através de poros aquosos se o fármaco for pequeno ou diretamente pela membrana, dependendo da lipofilia e a favor do gradiente de concentração.

• Grau de Ionização: Muitos ácidos comportam-se como ácidos fracos ou bases, com várias formas dependendo do pH do meio.

• Lei de Fick: A difusão passiva obedece à lei de Fick, que considera a permeabilidade, área de contato e um gradiente de concentração dos dois lados da membrana.

  • A forma não ionizada atravessa a membrana mais facilmente.

• Ambientes: No estômago (pH ácido), o fármaco estará na forma não ionizada, facilitando sua absorção. No plasma, com pH de 7, o fármaco estará ionizado e pode acumular-se em vez de entrar na célula.

• Equação de Henderson-Hasselbalch: Utilizada para calcular o grau de ionização de um fármaco em diferentes pH.

• Cinetica de Ordem 1

• Características: Sensível a oscilações de temperatura.

Transporte Mediado

• Características:

  • Transportadores: Podem apresentar seletividade e saturação, reconhecendo moléculas específicas.

  • O transporte pode ocorrer a favor ou contra o gradiente (transporte ativo).

• Equações Relacionadas:

  • Equação de Michaelis-Menten: Utilizada quando se trabalham com concentrações mais baixas.

• Ao usarmos com concentrações mais baixas, estas comportam-se de formas semelhantes a cinética de ordem 1 com uma resposta linear

• Devido a saturação, a maiores concentrações não se comporta de forma linear

• O uso de vários fármacos que concorrem para os mesmos transportadores forma interações medicamentosas

Absorção

• Via de administração sem absorção: intravenosa

Fatores que influenciam a absorção:

• Área de absorção

• Tempo de contato

• Intimidade e intensidade do contato

Area de contacto

• Lei de Fick e vilosidades que favorecem a absorção

• Aureolos também contribuem para uma grande área de contato

Tempo de Contato

Intimidade de contato:

• Em solução, a absorção é mais fácil do que em forma sólida.

• Intensidade da irrigação:

  • No intestino, há alta irrigação, o que favorece a absorção.

  • Para anestesias locais: pode-se aplicar vasoconstritores para evitar a irrigação local.

  • Fármacos sublinguais: esta via é altamente irrigada, favorecendo a absorção.

Vias de Administração de Fármacos

Vias Entericas e Parentericas

• Via Oral

  • Mais usada devido à sua conveniência.

  • Garantias de biodisponibilidade

    • A biodisponibilidade varia com o pH, presença de alimentos, e pode envolver formação de complexos, além de competição entre alimento e o fármaco.

  • Efeito de primeira passagem pelo fígado:

    • Após absorção, o fármaco passa pelo fígado e pode sofrer uma biotransformação inicial antes da excreção.

    • Um fármaco sem transformação teria biodisponibilidade de 100%; uma primeira passagem de 50% reduziria a biodisponibilidade a 50%.

  • Uso de profármacos (ex.: ácido acetilsalicílico) que se transformam em outras substâncias para evitar a diminuição da biodisponibilidade após a primeira passagem.

• Via Sublingual:

  • Administração própria, desagregação do fármaco na língua, ignora a primeira passagem pelo fígado.

• Via Retal:

  • A absorção pode ser prejudicada pela presença de fezes.

• Via Intravenosa:

  • Não apresenta processo de absorção, fundamental para fármacos com baixa absorção, especialmente em administração controlada.

• Via Intramuscular:

  • Cuidado para não falhar a injeção no músculo. Pode causar irritabilidade e deve ser administrada devagar. Pode atingir nervos.

• Via Subcutânea:

  • Administração sob a pele; pode ser usada para implantes de fármacos.

• Via Dermínica:

  • Ação local em áreas de pele fina e glabra, desde que o fármaco tenha características favoráveis à absorção.

• Via Inalatória:

  • Utilizada para anestésicos e broncodilatadores; permite que os fármacos cheguem aos brônquios sem atingir os alvéolos ao usar aerossois (não se pretende um efeito sistémico)

• Via Intratecal:

  • Aplicação direta no sistema nervoso central para fármacos que não atravessam a barreira hematoencefálica; é uma abordagem muito invasiva.

??Olho - para tratamento de glaucoma (aplicação??)

Aplicação Intravirica

• Sequências com administração de vírus.

Distribuição

• A distribuição é complexa, referindo-se à dinâmica dos fluidos corporais.

• O corpo humano é composto em grande parte por água, o que afeta a distribuição dos fármacos.

• Transferência Reversível: Refere-se à transferência reversível entre o espaço intravascular e o espaço extracelular.

Irrigação dos Tecidos

• Os tecidos são irrigados de maneiras diferentes; rins e cérebro são altamente irrigados.

• Tecidos adiposos têm baixa irrigação, mas podem acumular fármacos.

Volumes de Distribuição

• Fármacos que permanecem no espaço intracelular têm um volume reduzido (aproximadamente 3 litros).

• Fármacos no espaço intersticial podem ter um volume maior (aproximadamente 3 + 4 litros).

• Um fármaco capaz de se dispersar amplamente pode atingir volumes próximos a 41 litros ou mais, importante para calcular doses de manutenção e carga.

Interações Medicamentosas

• A distribuição pode levar a interações medicamentosas, impactando farmacodinâmica e farmacologia.

• À medida que um fármaco viaja na corrente sanguínea, ele se associa a proteínas plasmáticas, como a albumina, que possui múltiplos locais de ligação para fármacos ácidos.

• A glicoproteína alfa 1 ácida liga bases.

Importância da Ligação a Proteínas Plasmaticas

• Se dois fármacos (A e B) competem pelo mesmo local de ligação, a fração livre do fármaco A aumenta, tornando-o ativo nos vasos sanguíneos. As proteínas plasmáticas atuam como reservatórios de fármacos.

• Fármacos com estreita janela terapêutica (ex.: varfarina) ligam-se a 95% das proteínas plasmáticas; apenas 5% desse fármaco exerce efeito. O ibuprofeno pode competir por essas ligações.

• Alterações nas proteínas plasmáticas (alteração de proteinemia) podem exigir ajustes na dosagem devido a variações genéticas que afetam a ligação do fármaco.

Redistribuição

• A redistribuição envolve manter sucessivos equilíbrios.

• Exemplo: exposição a DDT pode resultar em redistribuição e efeitos adversos em situações de emagrecimento.

• A hemodiálise é um processo que pode remover fármacos do organismo, seguida por redistribuição entre tecidos e corrente sanguínea.

AQUIBiotransformação

Serie de transformações ao farmaco original

Um farmaco que está na corrente sanguínia como fica mais excretavel:

• farmaco mais hidrofílico

• aumentar a molecula

Reações no figado, o mais importante, o mais importante do figado é o sistema do citocromo p 250

Temos dois tipos de reação

tipo 1 - implica alteração de grupos funcionais para exposição

tipo2 - conjugados com grupos funcionais expostos

tabela com reações

oxidação, redução e hidrolise - tipo 1 - pelo citocromo p250

tipo 2 - transferases para uamentar a molecula, glicuronídeos, muitos glicoronaconjugados na urina, os metabolitos é diferente de colega para colega

Citocromo P450

-CYP236 e 3A4 - um novo farmaco n pode ser biotransformado por estas enzimas. conhecer as enzimas da biotransformação é importante. Os individuos são diferentes

alguns polimorfismos podem ter mutações com ganho ou perda de função. Para o farmaco X, ha metabolizadores rapidos e outros sejam metabolizadores lentos, pode causar toxicidade

Individuo com cirrose idose vai ter uma biotransformação diferente de um individuos adultos.

Administração de varias subs - interações medicamentosas

fenomeno de indução - podem inibir enzimas ou induzir

é reconhecidos grupos de indutores enzimaticos, tabacos, etanol, esteroides e proliferadores de peroxissomas

Alguns farm tem autindução, aumentar a sua metabolização, carbamazepina

isto leva a diferentes manifestações clicicas

A inibição pode ser competitiva ou não competitiva. e pode nao ser ultrapassavel com aumento do substrato

pode ser indireta

distribuição de diferentes isoformas isoniazida com metabolizadores rapidos normais e lentos, com efeitos diferentes na mesma dose.

A excressão vai ser ecenssialmente a nivel renal, filtração glomerolar primeiro

grande parte do filtrado vai ser reabsorvido (capacidade de passar membranas ) e secreção (transportadores, interações medicamentosa) intoxicação com um farmaco, podemos alcanilizar a urina

num acido fraco, podemos alcanizar a urina, ioniza o farmaco acido ou torna o basico mais coissssssss

A excreção

glicoproteina p - abc, contra gradiente os farmacos são excretados. interações com citostaticos e uma situação de interações medicamentosas com farmacos a concorrer para os mesmos transportadores.

Capacidade renal fica pior depois dos 30 - creatinina sérica, indicador de capacidade excretora. Aumento significa que não está a ser excretada como deve ser

O desempenho renal pode ser ajustado com esta informação

Cloroquina - 13000 L/Kg - é calculado da quantidade de farmaco pela concentração plasmatacia que vamos ter, quando vai logo para os tecidos, a concentração plasmatica é muito baixa, o valor fica muito alto

é importante porque diz se é mais bem ou mal distribuido e calcular doses carga

Eliminação:

• biotransofrmação

• excreção: clearanse, depuração, L/h/Kg

sangue que ao longo do tempo fica livre do farmaco. O clerance é o somatorio do contributo dos tecidos - taxa de eliminação sobre a quantidade de farmaco no plama (tempo de semivida)

tempo de semivida é inversamente proposinal há clearance.

igual ha dose do farmaco sobre a area sub a curva

diferentes cineticas de eliminação dos farmacos - sinetica de 1 ordem ou 0 ou mistas

Sendo a biodisponibilidade 100% - pico nos 100 mgl rapido até lenta eliminação

a eliminiação:

• 50% por hora inicial, 50, 25, 12.5 etc… Temos uma eliminação exponencial, 1ª ordem (Verdadeiro e falso)

• Concentração proporcional á taxa e tempo de semi vida constante

• ao fim de 4 tempos de semi vida é 95% do farmaco

ordem 0

• concentração naõ e proporcional á taxa de eliminação, a taxa de eliminação é constante

• neste caso 25mlg

• eliminação linear

• poucos exemplos, sisplatina, acido acetilsalicilico, etanol.

Subdosagem é mais facil ultrapassar na primeira ordem, pois a eliminação é rapida para doses altas. Num de primeira ordem, com altas concentrações, podem saturar e depois aproximamos da ordem 0

Terapeutica:

• via de administração

• dose

• duração do tratamento (a que tempo se administra)

• Perfusão continua, controlo do farmaco por unidade de tempo, temos uma constante na janela terapeutica (concentração em equilibrio) pois aquilo de entra é igual ao que sai, taxa de administração é igual á de eliminação

• leva-se 4 a 5 tempos de semividas para encontrar o equilíbrio

• se aumentarmos a taxa de infusão, o tempo para equilibrio continua a ser o mesmo, mas a concentração a stead state é o mesmo

admistração aos poucos, vai aos poucos até a um equilibrio em sinodoisal

doses de carga - dose mais alta para chegar rapidamente à janela terapeutica, e há o risco de toxicidade ao passar a janela terapeutica. depois disso passa-se para a dose de manutenção

Lb= CPlasma + volume distribuição/volume de destribuição