Bio pat tema 1: Causas de Lesão Celular

O que é hipoxia e como difere da isquemia?

Hipoxia: défice de oxigénio no geral

Isquemia: redução acentuada do fluxo sanguíneo, que causa hipoxia + défices nutricionais + acumulação de metabolitos tóxicos

Como as células respondem inicialmente à hipoxia através do HIF-1?

• Ativam mecanismos compensatórios regulados pelos fatores HIF-1

• Promovem síntese de proteínas glicolíticas para adaptação à anaerobiose

• Produzem VEGF para restituir/aumentar a vascularização

Quais são as 4 principais consequências da hipoxia prolongada?

1. Redução da atividade da bomba Na+/K+ → acumulação de sódio → aumento osmolaridade → dilatação celular

2. Acumulação de ácido lático → diminuição pH → disfunção enzimática

3. Disrupção da síntese proteica (desassociação de ribossomas do RER)

4. Disrupção das membranas celular, mitocondrial e lisossomal

O que é ischemia-reperfusion injury e por que ocorre?

• Agravamento do dano tecidual após restituição do fluxo sanguíneo

• Causado por: produção excessiva de ROS e aumento da inflamação

• Comum em isquemia cerebral e cardíaca

Como as toxinas podem causar lesão celular?

• Poluentes ambientais (metais pesados, gases, inseticidas)

• Substâncias normalmente inócuas em excesso (glucose, sal, água, oxigênio)

• Resultado: disrupções celulares levando à necrose

Como funciona o UPR (Unfolded Protein Response)?

1. RE detecta acúmulo de proteínas mal dobradas

2. Célula produz mais RE e proteínas chaperone

3. Se persistir sobrecarga → ativação de apoptose

Relação do UPR com diabetes mellitus tipo 2

1. Os tecidos ganham resistência à insulina.

2. Para compensar, as células-beta do pâncreas produzem mais insulina.

3. O RE destas células chega à sua capacidade máxima, altura em que o UPR pode desencadear apoptose.

4. As células beta que cometeram apoptose fazem que seja exigida às outras células beta uma atividade ainda maior, o que aumenta a probabilidade de estas também cometerem apoptose, agravando progressivamente a doença.

Quais são as principais causas de lesão celular por agentes infeciosos?

1. Proliferação do agente infecioso

2. Produção de toxinas

3. Podem causar morte por apoptose ou necrose (mais comum)

Como as reações imunológicas podem causar lesão celular?

• Reações autoimunes

• Alergias

• Hipersensibilidade a microrganismos

• Produção de substâncias citotóxicas por células imunitárias

Principais causas de lesões celulares

O que são adaptações celulares e quando ocorrem?

As células podem sofrer adaptações no seu número, tamanho, fenótipo, metabolismo e/ou funções quando expostas a estímulos ambientais. Estas adaptações podem ser:

• Fisiológicas (despoletadas por hormonas ou fatores mecânicos)

• Patológicas (alterações para enfrentar fenômenos agressores)

Quais são os principais tipos de adaptação celular?

Existem 3 modelos principais:

1. Aumento da atividade celular (hipertrofia e hiperplasia)

2. Diminuição da atividade celular (involução e atrofia)

3. Alteração da atividade (metaplasia)

O que é hipertrofia e quais são suas causas?

Hipertrofia é o aumento do tamanho das células (por aumento produção proteínas estruturais e organelos). Principais causas:

• Estimulação hormonal

• Aumento das responsabilidades funcionais

• Fatores de crescimento

Mecanismos bioquímicos hipertrofia

-Hipertrofia fisiologica - Sensores mecânicos

-Hipertrofia patologica - Agonistas e fatores de crescimento

.-ANF (Fator natriurético atrial); GATA4 ( fator de transcrição que se liga à sequência GATA de DNA); IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina); NFAT (fator nuclear de células T ativadas); MEF2 (fator estimulador do miócito 2).

O que é hiperplasia e quais seus tipos?

Hiperplasia é o aumento no número de células de um tecido através da proliferação. Tipos:

1. Fisiológica:

• Hormonal (ex: epitélio mamário na gravidez)

• Compensatória (ex: regeneração hepática, após nefrectomia unilateral, medula óssea em resposta a falta de eritrócitos)

2. Patológica:

• Por excesso de estimulação hormonal (ex: hiperplasia prostática, endometrial) - prolif cancros

endometrial - causa frequente de hemorragias fora do período menstrual (metrorragias)

Hiperplasia próstata

-Hiperplasia no epitélio glandular (colunares células altas abundantes, as quais são subjazidas por células basais aplanadas). Também no estroma fibromuscular deste órgão, fazendo com que a próstata aumente. Aumento à custa da formação de nódulos, visíveis à superfície (compactos ou com tecido glandular no seu interior).

-Muitas vezes, estas glândulas encerram secreções calcificadas (concreções prostáticas). Este crescimento nodular do órgão comprime a uretra e dificulta a micção. Nestes casos, como há mais dificuldades a iniciar a micção, a bexiga tem de contrair mais. Logo, células musculares lisas da sua parede sofram hipertrofia, tornando-se mais grossas e aspeto de trabéculas ou colunas. Assim, a hiperplasia prostática é muitas vezes acompanhada de hipertrofia vesical (bexiga em colunas).

O que é atrofia e quais suas causas?

Atrofia é a redução do tamanho das células devido à: ↓ Atividade metabólica celular

↓ Síntese proteica ↑ Degradação de proteínas Causas:

• Fisiológicas: cerebral (envelhecimento), imobilização (muscular), menor estimulação hormonal (após menopausa: mama, endometrio, epit vaginal), estruturas embrionárias, útero pós parto, timo em adulto jovem

• Patológicas: perda de inervação, diminuição do aporte sanguíneo, malnutrição (Caquexia) no cancro, muscular

• Via da ubiquitina-proteossoma → ↑ Degradação de proteínas • Autofagia → formação grânulos de lipofuscina (corpos residuais) → cor acastanhada às células atrofiadas (Atrofia castanha, comum em tecidos sob estresse crônico, como no envelhecimento)

O que é involução?

Involução é o decréscimo no número de células de um tecido através da apoptose. Ocorre em:

• Membranas interdigitais durante o desenvolvimento

• Útero durante a menstruação

• Órgãos linfoides durante o envelhecimento

O que é metaplasia e como ocorre?

Metaplasia é a substituição de um tipo celular diferenciado por outro mais adaptado ao estímulo adverso. Características:

• É estável e duradoura

• Pode ser reversível se o estímulo for removido

• Ocorre principalmente pela alteração do percurso de diferenciação das células estaminais Exemplos:

-Metaplasia pavimentosa (epit. colunar → epit. pavimentoso) • Trato respiratório (tabaco; défice de Vit A) - epit pseudoestratificado ciliado das vias respiratórias é progressivamente substituído por epitélio estratificado pavimentoso, mais resistente e com uma maior tolerância relativamente às toxinas presentes no fumo do tabaco. • Cálculos em dutos excretórios de glândulas salivares, pâncreas e dutos biliares

• Colo do útero (fisiologica) - substituição das células colunares do endocolo por células pavimentosas do exocolo (impedir excreção de algumas das glândulas cervicais; o entupimento” destas glândulas faz com que os seus produtos de excreção se acumulem no seu interior, originando os quistos de Naboth, que geralmente não causam sintomas a não ser que sejam tantos e tão grandes que comprimam o colo. Apesar de não ser patológica, esta metaplasia favorece o aparecimento de neoplasias, uma vez que o epitélio pavimentoso é mais propício à proliferação e oncogenicidade do HPV.

-Metaplasia colunar (epit. pavimentoso → epit. colunar com células caliciformes) • Esófago de Barrett (metaplasia intestinal)- nos indivíduos com refluxo gástrico crónico, o epitélio estratificado pavimentoso do esófago pode passar a colunar semelhante ao do estômago/ intestino, com glândulas semelhantes às destes órgãos e abundância de células caliciformes. (pode mais tarde resultar em adenocarcinoma)

-Metaplasia mesenquimatosa (formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo em tecidos que normalmente não contêm estes elementos) • Myositis ossificans, devido a trauma (músculo→ osso)

Excesso de Peso e Obesidade

• Acumulação excessiva de triglicéridos nos adipócitos

• Influenciada por fatores genéticos, ambientais, comportamentais e psicológicos

• Predispõe para diabetes tipo 2, dislipidemia, doenças cardiovasculares e certos tipos de cancro

Esteatose

• Acumulação de triglicéridos em células parenquimatosas

• Mais comum no fígado (esteatohepatite)

• Fatores de risco: obesidade, diabetes, álcool, hepatites virais

Progressão da doença:

1. "First hit": acumulação de triglicéridos

2. "Second hit": peroxidação lipídica e formação de ROS

3. Pode evoluir para cirrose

Xantomas

• Acumulação de foam cells nos tecidos periféricos

• Resulta de níveis elevados de colesterol

• Manifesta-se como nódulos amarelados na pele e tendões

• Nas pálpebras chamam-se xantelasmas

Glicogenoses

• Doenças genéticas (geralmente autossómicas recessivas) que afetam enzimas do metabolismo do glicogénio

Tipos principais:

• Hepáticas: hipoglicemia persistente

• Miopáticas: afetam músculo esquelético

• Doença de Pompe (tipo II): sistémica, afeta múltiplos órgãos e leva a morte muito precoce por falência cardiorrespiratória

Corpos de Mallory Denk

Acumulações proteicas intracelulares, correspondem a emaranhados de filamentos intermédios (muitas vezes marcados com ubiquitina) que se acumulam sobretudo em torno do núcleo, sendo característicos da esteatohepatite.

Amiloidose

-Grupo de doenças caracterizadas pela acumulação nos tecidos de depósitos de proteínas mal formadas e insolúveis (fibrilas amilóides)

Tipos principais:

• AL (Amyloid Light Chain): cadeias leves de imunoglobulinas

• AA (Amyloid-Associated): derivada da proteína SAA

• Aβ (β-amyloid): derivada da proteína precursora amiloide

Formas clínicas:

• Primária: distribuição sistémica

• Secundária: associada a inflamação crônica

• Familiar: inclui PAF (Polineuropatia Amiloidótica Familiar)

Principais tipos pigmentos:

• Melanina - pigmento proteico endógeno

  -produzido pelos melanócitos e captado pelos queratinócitos, cuja principal função é limitar a penetração dos raios UV através da pele. Presença é fisiológica, mas pode associar-se a patologias:

  • Vitiligo: hipopigmentação localizada em certas zonas do corpo.

  • Albinismo: hipopigmentação generalizada, corpo não produz melanina. Não só a pele, mas também os pelos e os olhos são desprovidos deste pigmento.

  • Melanomas: tumores malignos derivados dos melanócitos e que geralmente se manifestam através de sinais hiperpigmentados com bordos mal definidos e de crescimento relativamente rápido. • Hemocromatose

  -corada especificamente pela coloração de Fontana-Masson.

• Lipofuscina: pigmento do envelhecimento celular

  -insolúvel

  -cor castanha amarelada em colorações com H&E, ou avermelhada em colorações com PAS. - acumulação é fisiológica em vários tecidos, desde o coração ao fígado e ao SNC.

  -resulta da peroxidação, catalisada por ROS, dos lípidos polinsaturados das membranas dos organelos, pelo que geralmente se correlaciona com a idade e o desgaste da célula (quanto mais velha, mais ROS terá produzido pelas suas vias metabólicas e mais lipofuscina terá)

  -melanose coli - doença marcada por grandes acumulações de lipofuscina nos macrófagos da parede intestinal, o que se deve à destruição aumentada dos enterócitos deste epitélio.

• Hemossiderina: derivado da hemoglobina

  -normalmente, o ferro é armazenado no interior das células conjugado com a proteína apoferritina, formando micelas de ferritina.

  -são grandes agregados destas micelas e a sua visualização é sugestiva de patologias relacionadas com o metabolismo do ferro, como a hemocromatose. Contudo, este pigmento também pode ser observado em condições fisiológicas nos órgãos em que os eritrócitos senescentes são degradados (baço, fígado e medula óssea).

  -coloração de azul de prússia/ de Perls, é particularmente útil para o diagnóstico da hemossiderose, sendo que a ferritina aparece a azul.

• Carbono: em antracose pulmonar

  -acumulação de carbono escurece os nódulos linfáticos e o parênquima

  -tipicamente benigna, tendo reduzido impacto na função pulmonar. Numa percentagem reduzida de casos, ocorre fibrose muito exuberante, levando a hipertensão e disfunção pulmonar.

  -típica dos mineiros de carvão.

  -inicialmente: visíveis máculas de carbono correspondentes a agregados de macrófagos presentes nos alvéolos e nas paredes alveolares;

  -quando progridem para fibrose: lesões são compostas quase inteiramente por densos feixes de colagénio e pigmentos de carbono com obliteração do lúmen dos bronquíolos respiratórios e distorção da arquitetura alveolar.

Calcificação patológica - Tipos

• Metastática: associada à hipercalcemia (afeta sobretudo as paredes dos vasos, os pulmões, os rins, o fígado e o coração)

• Distrófica: em tecidos danificados ou mortos

-A nível microscópico, estas calcificações surgem inicialmente como focos intensamente basofílicos nos meios intra ou extracelular; com o tempo, podem alastrar e formar ossos heterotópicos nos focos de calcificação.

-Cálcio pode ser corado de forma específica pelas colorações Alizarin red e von Kossa.

Tumor Castanho:

• Associado a desregulações do metabolismo do cálcio

• Comum em insuficiência renal crônica (têm pouca produção de vitamina D. logo seu aporte de cálcio através da dieta é muito pobre. A hipocalcemia resultante leva à necessidade de exacerbar a reabsorção óssea, o que aumenta os níveis de cálcio e de fósforo. Leva a hiperfosfatémia com precipitação de cristais de fosfato de cálcio (o que agrava ainda mais a hipocalcemia e gera um efeito de bola de neve); por outro, enfraquece os ossos, levando à ocorrência de microfraturas.

• Contém tecido fibroso, células inflamatórias, e depósitos de cálcio e acumulações de hemossiderina.

O que caracteriza as lesões celulares reversíveis?

• Inchaço celular por entrada de água

• Citoplasma mais eosinofílico

• Distorção da membrana plasmática

• Inchaço das mitocôndrias

• Inchaço do RE e formação de vacúolos

• Acumulação de vacúolos lipídicos

• Figuras de mielina no citoplasma

• Alterações nucleares com condensação da cromatina

Quais são as alterações morfológicas da necrose?

• Citoplasma muito eosinofílico

• Aparência envidraçada e homogênea

• Dilatação extrema do RE e mitocôndrias

• Perda de integridade das membranas

• Alterações nucleares sequenciais:

  1. Picnose (condensação cromatina e encolhimento núcleo)

  2. Cariorrexe (fragmentação núcleo)

  3. Cariólise (digestão completa - DNase digere todo o DNA da célula, de forma que os vários fragmentos do núcleo desaparecem, fazendo com que a célula se torne totalmente eosinófila (núcleo é a principal “mancha” de basofilia nas células).

Descreva os diferentes tipos de necrose:

Necrose Coagulativa:

• Mantém arquitetura tecidual

• Comum em isquemia de órgãos sólidos

• Células eosinofílicas sem núcleo

• Pode resultar em enfartes brancos ou vermelhos

• ex.

Necrose Liquefativa:

• Comum no SNC e infecções

• Perda total da arquitetura

• Formação de cavidade com exsudado inflamatório

Necrose Gangrenosa:

• Afeta extremidades

• Pode ser seca ou húmida

• Comum em diabetes, queimaduras, frio extremo

Necrose Caseosa:

• Típica da tuberculose

• Aparência queijosa e branca

• Centro amorfo eosinofílico

• Ex.

Esteatonecrose:

• Destruição do tecido adiposo

• Comum na pancreatite aguda

• Lesões amareladas ou esbranquiçadas

• Ex.

Necrose Fibrinóide:

• Deposição de material fibroso

• Comum em vasos sanguíneos

• Associada a hipertensão severa e vasculites

• Ex.

Como funciona o processo de apoptose?

Mecanismo molecular:

• Ativação de caspases (iniciadores e executores)

• Regulação por proteínas da família Bcl2

• Papel do citocromo c e formação do apoptossoma

• Via dos receptores de morte (death receptors)

Alterações morfológicas:

• Condensação e fragmentação nuclear

• Fragmentação do RE

• Manutenção da integridade da membrana

• Formação de corpos apoptóticos

Quais são os outros tipos de morte celular?

Necroptose:

• Mistura de necrose e apoptose

• Morte celular programada mas patológica

Piroptose:

• Associada ao inflamassoma

• Causa inflamação e febre

Ferroptose:

• Dependente de ferro

• Causa peroxidação lipídica e formação de ROS

Cuproptose:

• Dependente de cobre

• Causa stress proteotóxico

O que é autofagia e qual sua importância?

• Processo de degradação de componentes celulares

• Forma autofagossomas que se fundem com lisossomas

• Aumenta em privação nutricional

• Importante para:

  1. Reciclagem de componentes celulares

  2. Resposta ao stress

  3. Longevidade celular