Formes à libération modifiée

Introduction

• Les formes à libération modifiée sont des préparations pharmaceutiques qui présentent une modification de la vitesse, du lieu, et/ou du moment de libération du principe actif (PA) par rapport aux formes conventionnelles.

• Elles comprennent :

  • Formes à libération accélérée

  • Formes à libération retardée

  • Formes à libération prolongée

Formes à Libération Accélérée (voie orale)

• Objectif : Obtenir une biodisponibilité plus rapide du principe actif (PA).

• Mécanisme : Accélérer la vitesse de libération de la substance active.

• Types de comprimés :

  • Comprimés effervescents :

    • Non enrobés.

    • Contiennent des substances acides et des (bi)carbonates qui, en présence d'eau, libèrent du CO_2, accélérant la désagrégation.

    • Doivent être dissous ou dispersés dans l'eau avant administration.

    • Offrent une désagrégation et une absorption rapides, donc un effet rapide.

  • Comprimés (oro-)dispersibles :

    • Non enrobés.

    • Doivent être dispersés dans l'eau avant administration ou directement dans la bouche (comprimés orodispersibles).

    • Désagrégation rapide grâce à un délitant spécifique, sans ajout d'eau.

    • L'absorption au niveau buccal évite l'effet de premier passage hépatique.

  • Lyophilisats (Lyocs) :

    • Obtenus par lyophilisation, pas par compression.

    • Très hydrophiles et friables.

    • Placés dans la bouche ou dispersés/dissous dans l'eau avant administration.

    • Évitent l'effet de premier passage hépatique.

Formes à Libération Retardée (voie orale)

• Objectif : Libérer le principe actif (PA) après un délai spécifique ou à un endroit précis de l'organisme.

• Caractéristiques : Le moment ou le lieu de libération de la substance active est différé par rapport aux formes conventionnelles.

• Formes gastro-résistantes.

• Indications pour les comprimés gastro-résistants :

  • Substances actives (SA) instables en milieu gastrique (acide) : ex. Érythromycine, Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP).

  • SA irritantes pour la muqueuse gastrique : ex. Aspirine en traitement chronique.

  • SA avec un goût désagréable.

  • SA destinées à agir dans l'intestin : pour éviter la dilution dans l’estomac et obtenir une concentration élevée dans l'intestin (ex: antiseptiques intestinaux).

• Formulation :

  • Enrobage avec un film gastro-résistant. *Comprimés MUPS (Multiple Unit Pellet System) :

    • Mélange de granulés classiques et gastro-résistants (système breveté).

    • Comprimés contenant de nombreux pellets (microgranules, microsphères, microbilles) d'environ 0.5 mm.

    • Composition des pellets :

      • Noyau de saccharose.

      • Couche de PA pulvérisée autour (ex : ésoméprazole).

      • Couche protectrice gastro-résistante (acido-résistante).

    • Microgranules dispersés dans un excipient hydrosoluble (cellulose).

    • Comprimé entouré d'un film laqué hydrosoluble.

    • Environ 2000 pellets par comprimé.

    • Les microgranules sont libérés dans l'estomac (sans dissolution), puis transportés dans l'intestin où le PA est absorbé. Ne pas croquer les comprimés MUPS.

Formes à Libération Prolongée (voie orale)

• Objectif : Libération lente et progressive du principe actif (PA) tout au long du tractus digestif.

• Pharmacocinétique différente de la forme classique.

• But : Augmenter la biodisponibilité.

• Objectifs spécifiques :

  • Concentrations plasmatiques en PA constantes au cours du temps.

  • Réduction des effets secondaires.

  • Réduction du nombre de prises.

• Avantages :

  • Réduction de la fréquence des prises.

  • Prolongation des taux sanguins efficaces.

  • Régularisation du profil de concentration plasmatique.

  • Diminution des effets secondaires.

  • Contrôle du lieu et de la durée de libération prédéterminé.

  • Libération indépendante des facteurs physiologiques (selon le PA et la formulation).

  • Posologie réduite par rapport aux comprimés à action immédiate.

• Inconvénients :

  • Difficultés de mise au point :

    • Si le procédé est inefficace, libération trop rapide de la totalité du PA.

    • Si le procédé est trop efficace, libération trop lente et utilisation incomplète de la dose.

  • Toxicologie : En cas d'intoxication, difficulté d'élimination du PA.

  • Physiologie : Manque de reproductibilité dû aux variations physiologiques (transit gastro-intestinal) entre individus.

Justification de la mise au point de formes à libération prolongée

• Pas toujours applicable, dépend du principe actif (f(P.A)).

• Nécessite la connaissance de données :

  • Physico-chimiques.

  • Pharmacologiques (marge thérapeutique).

  • Pharmacocinétiques (demi-vie).

• L'uniformité de teneur en PA est un test incontournable.

• Vérification de la correspondance entre la libération du PA et l'objectif souhaité (test de dissolution).

Mise au point d'une forme à libération prolongée

• Paramètres pharmaceutiques à obtenir.

• Calcul de la quantité de PA (dose initiale - dose phase contrôlée).

• Choix de la forme galénique (tests in vitro).

• Détermination de la vitesse de libération du PA, adaptation de la formule.

• Tests cliniques pour validation.

• Évaluation de la stabilité (vieillissement et libération du PA).

Techniques pour obtenir la libération prolongée

• Séparation des particules de PA en fractions avec différentes vitesses de dissolution.

• Rétention du PA sur un support à partir duquel il est libéré progressivement.

• Prolongation du temps de résidence de la forme pharmaceutique dans le tractus digestif.

Méthodes de fractionnement physique des particules :

• Fractions avec enrobages différents.

• Différents granulés en gélules.

• Comprimés polyphasiques (multicouches ou multi-noyaux).

Systèmes de rétention du PA :

• Supports non enrobés.

• Supports enrobés.

• Systèmes matriciels (réseaux qui diffèrent la libération du PA).

• Systèmes réservoirs pelliculés (comprimés osmotiques).

Méthodes de prolongation du temps de résidence :

• Adhésion aux muqueuses (comprimés bioadhésifs ou granulés bioadhésifs en gélules).

• Séjour prolongé dans l'estomac (comprimés ou gélules flottant(e)s).

  • La taille doit augmenter pour être >2 cm (taille du pylore).

Formes Sectorisées

• Les formes conventionnelles n'ont pas de tropisme spécifique pour une cible.

• Vectorisation : Opération qui consiste à moduler et contrôler la distribution d'un principe actif en l'associant à un vecteur.

  • Distribution préférentielle dans le site d’action : organe, cellule.

• Avantages :

  • Protection du site d'administration.

  • Protection du PA contre une inactivation éventuelle (chimique, enzymatique, ou immunologique).

  • Amélioration du franchissement des barrières physiologiques.

  • Détournement du PA des organes sensibles.

  • Accroissement de la spécificité → maitrise des effets indésirables (réduction de la toxicité) et baisse des doses.

Exemple : Les liposomes

• Vésicules sphériques biocompatibles composées d'une ou plusieurs couches de phospholipides délimitant un compartiment central aqueux.

• Phospholipide :

  • Tête polaire (hydrophile).

  • Queue lipophile (composée d'acides gras).

• Vectorisation de PA hydrophiles ou lipophiles.

• Plusieurs catégories :

  • Small Unilamellar Vesicles (SUV) < 100 nm

  • Large Unilamellar Vesicles (LUV) > 100 nm

  • MultiLamellar Vesicles (MLV) : multicouches

• Liposomes de deuxième génération : PEGylation

• Exemple : Caelyx® (doxorubicine liposomale pégylée)

  • Doxorubicine : agent anti-cancéreux, cytotoxique

    • Doxorubicine dans le cœur aqueux du liposome

    • Couche externe lipidique (phospholipide et cholestérol) recouverte de PEG (polyéthylène glycol)

    • Échappent au système immunitaire (limite l'élimination rapide par les macrophages)

    • Prolongation du temps de résidence vasculaire

    • Concentration du PA au niveau de la tumeur = effet EPR (Enhanced Permeability and Retention)